- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT03305367
Účinek odezvy na dávku piniového oleje jako duálního agonisty FFA1 a FFA4 na glukózovou toleranci u zdravých lidí.
Účinek odezvy na dávku piniového oleje jako duálního agonisty FFA1 a FFA4 na glukózovou toleranci, inkretiny, chuť k jídlu a snášenlivost u zdravých lidí.
Bylo objeveno několik receptorů pro volné mastné kyseliny (FFAR). Ty se podílejí na metabolických procesech a zánětech. V důsledku toho tyto receptory přitahovaly zájem jako cíle pro léčbu metabolických a zánětlivých onemocnění, včetně obezity a diabetu 2. typu. Dva z těchto FFAR (FFA1, FFA4), které jsou aktivovány specifickými volnými mastnými kyselinami (FFA), jsou exprimovány na enteroendokrinních buňkách, pankreatických beta-buňkách a adipocytech. Jsou spojovány s 1) zvýšenou sekrecí glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), a tedy inkretinem zprostředkovaným zvýšením glukózou stimulované sekrece inzulínu (GSIS) a supresí sekrece glukagonu, 2) přímým pozitivním účinkem na GSIS , 3) snížení zánětu a 4) zlepšení citlivosti na inzulín. Tyto funkce a hojnost mastných kyselin v potravinách naznačují, že FFAR lze považovat za regulátory metabolismu snímající živiny. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) často vede k okamžitým příznivým účinkům na metabolismus glukózy a často k úplné remisi diabetu 2. To může být částečně vysvětleno zvýšenými hladinami GLP-1 po operaci. Zdá se, že účinek závisí na dodávce živin přímo do spodních částí tenkého střeva. Je možné, že účinky RYGB jsou částečně způsobeny enteroendokrinní stimulací FFA1 a možná FFA4 přímým dodáním živin, tzn. Uvolňování FFA v dolních střevech. Ukázalo se, že kyselina pinolenová z piniových oříšků je silným duálním agonistou FFA1/FFA4.
Na základě těchto zjištění výzkumníci naplánovali řadu intervenčních studií u lidí, aby prozkoumali 1) optimální orální formulaci oleje z piniových oříšků 2) zda je možné napodobit příznivé účinky pozorované po RYGB, 2) zda je možné zvýšit sekreci GLP-1 stimulací FFA1/FFA4 na enteroendokrinních buňkách, což způsobí zlepšení GSIS a zvýšenou sytost a 3) zvýšení GSIS přímou stimulací FFA1 na beta-buňkách.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Diabetes 2. typu (T2D) je jednou z největších zdravotních výzev na celém světě. Onemocnění je silně spojeno s obezitou a rozvíjí se přes prediabetické stavy, kde hraje důležitou roli inzulinová rezistence a zánět nízkého stupně, k T2D, kde selhání pankreatických beta-buněk kompenzovat inzulinovou rezistenci způsobuje hyperglykémii. Podle nedávných odhadů trpí cukrovkou na celém světě 350 milionů lidí. Toto onemocnění obvykle vede k mnoha letům snížené kvality života v důsledku komplikací, jako je kardiovaskulární onemocnění (CVD), slepota, selhání ledvin a amputace. T2D se odhaduje jako 4. hlavní příčina úmrtí v západním světě s o 5-10 let sníženou očekávanou délkou života. Obecně se uznává, že zdravá strava a zvýšená fyzická aktivita jsou účinné v prevenci T2D a také mohou pomoci dosáhnout lepší kontroly T2D a snížit riziko KVO. Neexistuje však všeobecná shoda v tom, co znamená zdravá strava.
Během poslední dekády bylo objeveno několik buněčných povrchových receptorů, které reagují na volné mastné kyseliny (FFA). Tyto receptory volných mastných kyselin (FFAR) patří do nadrodiny 7-transmembránových receptorů spřažených s G proteinem (GPR) a všechny se podílejí na metabolických procesech, výdeji energie a zánětu. V důsledku toho několik receptorů přitáhlo zájem jako potenciální cíle pro léčbu metabolických a zánětlivých onemocnění, včetně obezity a T2D.
FFA1 (GPR40), který je aktivován FFA s dlouhým řetězcem, je vysoce exprimován v β-buňkách pankreatu a zvyšuje glukózou stimulovanou sekreci inzulínu (GSIS) [4]. Existují důkazy, že FFA1 je také exprimován ve střevních enteroendokrinních buňkách, kde podporuje sekreci inkretinových hormonů, jako je GLP-1 a inzulinotropní peptid závislý na glukóze (GIP). GLP-1 je velmi zajímavý pro léčbu obezity a T2D, protože má schopnost zvýšit GSIS, zvýšit růst β-buněk, zvýšit citlivost na inzulín, snížit motilitu žaludku, zvýšit sytost a způsobit ztrátu hmotnosti. Publikovaná klinická studie fáze II se selektivním agonistou FFA1 TAK-875 prokázala vysokou účinnost při snižování plazmatické glukózy bez zvýšeného výskytu hypoglykémie a vyvolala značný zájem o receptor jako nový cíl pro léčbu T2D.
FFA4 (GPR120), který je aktivován nenasycenými FFA s dlouhým řetězcem, je exprimován v gastrointestinálním systému, tukové tkáni a β-buňkách a uvádí se, že podporuje sekreci GLP-1 ze střevních buněk, působí proti zánětu a zvyšuje hladinu inzulínu citlivost v tukové tkáni. Pozoruhodně, dysfunkční FFA4 byl nedávno spojen s rozvojem obezity u myší i lidí. To značně zvýšilo zájem o receptor jako cíl pro obezitu a metabolická onemocnění. To je podpořeno náznaky, že nenasycené FFA vrátí dietou indukovaný hypotalamický zánět prostřednictvím FFA4, a tím snižují tělesnou hmotnost u dietou indukovaných obézních myší. Tyto FFAR jsou tedy exprimovány v různých tkáních v těle, kde mohou potenciálně ovlivnit metabolické a zánětlivé stavy, jako je T2D a obezita.
Kombinace těchto funkcí a hojnost mastných kyselin v potravinách naznačuje, že FFAR lze považovat za regulátory metabolismu snímající živiny.
Operace bypassu žaludku Roux-en-Y (RYGB), často používaná k léčbě těžké obezity, často vede k okamžitým příznivým účinkům na metabolismus glukózy u T2D, často s úplnou remisí. Tyto účinky jsou částečně nezávislé na úbytku hmotnosti, ale lze je vysvětlit významným zvýšením hladin GLP-1 bezprostředně po operaci. Zdá se tedy, že účinek závisí na dodávání živin a pankreatických šťáv přímo do spodních částí ilea. Normálně jsou volné mastné kyseliny rychle absorbovány v horních částech gastrointestinálního traktu. Je tedy možné, že účinky RYGB jsou částečně způsobeny enteroendokrinní stimulací FFA1 a možná FFA4 přímým dodáváním živin, což je uvolňování FFA v dolních střevech. Hypotéza, která má být prozkoumána v tomto doktorandském projektu, je, že dodání specifické přirozeně se vyskytující polynenasycené FFA s prokázanou vysokou účinností na FFA1 i FFA4 přímo do dolních střev může napodobovat příznivé účinky pozorované po RYGB s menšími náklady a méně nežádoucími účinky.
Dodání vyšší dávky neabsorbovaných FFA do distálního tenkého střeva lze dosáhnout využitím enterosolventního povlaku, který se rozpouští při pH >6,0, což je pozorováno v lumen distálního jejuna, ilea a tlustého střeva a je nezávislé na tlustém střevě. flóra. Tato technologie enterického potahu je dobře zavedená pro dodávání léčiv do ilea a tlustého střeva. Potenciální pozitivní efekt tohoto principu byl nedávno popsán u malé skupiny pacientů s T2D. Dodání malých množství kyseliny laurové (mastné kyseliny C12) do distálního střeva pomocí enterosolventně potažených pelet tedy stimulovalo sekreci GLP-1 a snižovalo postprandiální hladiny glukózy v reakci na jídlo. V této studii nebyly testovány žádné chronické účinky. Ačkoli to autoři nenavrhli, zvýšené uvolňování GLP-1 by mohlo zahrnovat přímou stimulaci FFAR1 a/nebo FFAR4 kyselinou laurovou v distálním střevě.
V rámci projektu FFARMED podporovaného Dánskou radou pro strategický výzkum byl proveden screening 36 relevantních FFA a jejich schopnosti působit jako agonisté FFA1 a FFA4 in vitro, aby se identifikoval nejúčinnější přirozeně se vyskytující duální agonista FFA1/FFA4. pro klinické studie. Z nich polynenasycené mastné kyseliny (PUFA), kyselina pinolenová vykazovaly významně vyšší účinnost než ostatní, a proto byly vybrány pro další studie. Pro další podporu této volby byl testován účinek kyseliny pinolenové s použitím malé dávky (100 mg/kg) podané 30 minut před orálním glukózovým tolerančním testem na myších. Přesvědčivě vyčištěná kyselina pinolenová významně zlepšila glukózovou toleranci snížením hladin glukózy ve srovnání s kontrolou (kukuřičný olej). Účinnost byla podobná účinnosti získané s farmaceuticky selektivním agonistou FFA1 (TUG-905). Kyselina pinolenová je mastná kyselina obsažená v semenech sibiřské borovice, korejské borovice a semenech jiných borovic. Nejvyšší procento kyseliny pinolenové (~20 %) se nachází v oříšcích sibiřské borovice a oleji z nich vyrobeném. Bylo hlášeno, že olej z korejské borovice podávaný jako hydrolyzované FFA, ale ne jako triglyceridy, zvyšuje sekreci GLP-1 a snižuje chuť k jídlu u žen s nadváhou. To je v souladu s předchozími výsledky u myší a ukazuje, že purifikovaná kyselina pinolenová může být lepší při zlepšování metabolismu glukózy.
Hypotézy: Jak bylo popsáno, exprese FFA1 a FFA4 na střevních enteroendokrinních buňkách, pankreatických beta-buňkách a tukové tkáni je spojena s 1) zvýšenou sekrecí GLP-1 a tedy inkretinem zprostředkovaným zvýšením GSIS a supresí sekrece glukagonu, 2) přímý pozitivní účinek na GSIS, 3) snížení zánětu a 4) zlepšení citlivosti na inzulín. Na základě výše uvedených zjištění výzkumníci provádějí řadu klinických studií s použitím kyseliny pinolenové odvozené z oříšků sibiřské borovice jako přirozeně se vyskytujícího duálního agonisty FFA1/FFA4. Vyšetřovatelé předpokládají, že požití malého množství kyseliny pinolenové podávané jako enterosolventní pelety rozpuštěné ve spodní části střeva 1) zvýší sekreci GLP-1 stimulací FFA1/FFA4 na enteroendokrinních buňkách, což způsobí zlepšení GSIS a zvýšenou sytost, 2) zvýší GSIS přímou stimulací FFA1 na beta-buňkách a 3) zmírnit zánět nízkého stupně pozorovaný u stavů rezistentních na inzulín, jako je obezita a T2D, stimulací FFA4 na adipocytech.
Cílem této studie je prozkoumat: Účinek reakce na dávku kyseliny pinolenové s opožděným uvolňováním (hydrolyzovaný olej z piniových oříšků) na glukózovou toleranci, sekreci inzulínu a inkretinů, chuť k jídlu a snášenlivost u zdravých lidí.
Tato registrace pokrývá třetí z pěti plánovaných pilotních studií zkoumajících účinek hydrolyzovaného oleje z piniových oříšků na metabolismus glukózy během orálního glukózového tolerančního testu.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Odense, Dánsko, 5000
- Department of Endocrinology
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria zařazení: index tělesné hmotnosti 27,5-40 kg/m2 a věk mezi 40-70 lety. Zdraví jedinci, nekuřáci, bez blízké relativní anamnézy diabetu, neužívající léky na předpis nebo doplňky stravy během posledního měsíce (kontrola početí povolena). Subjekty by měly být schopny poskytnout informovaný souhlas a neměly by mít potíže s polykáním tobolek.
Kritéria vyloučení: zhoršená glukózová tolerance měřená jako dvouhodinová koncentrace glukózy OGTT nad 7,7 mmol/l, abnormální screeningové vzorky krve, potravinové alergie, změna hmotnosti o více než 3 kg nebo restriktivní dieta dva měsíce před, těžká hypertenze nebo anamnéza gastrointestinálního onemocnění nebo operace.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Žádný zásah: Screening/Základní linie
Standardní OGTT bez suplementace/intervence
|
|
Experimentální: Nízká dávka hydrolyzovaného oleje z piniových oříšků
Standardní OGTT doplněný o 3 g hydrolyzovaného oleje z piniových oříšků
|
Randomizovaná křížová intervence 3 OGTT bez oleje, s nízkou dávkou nebo vysokou dávkou.
|
Experimentální: Vysoká dávka hydrolyzovaného oleje z piniových oříšků
Standardní OGTT doplněný o 6 g hydrolyzovaného oleje z piniových oříšků
|
Randomizovaná křížová intervence 3 OGTT bez oleje, s nízkou dávkou nebo vysokou dávkou.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Glukóza v krvi
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Oblast pod křivkou krevní glukózy
|
4 hodiny OGTT
|
Inzulín a C-peptid
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Oblast pod křivkou inzulínu a C-peptidu
|
4 hodiny OGTT
|
Inkretiny
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Oblast pod křivkou inkretinů
|
4 hodiny OGTT
|
ghrelin
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Oblast pod křivkou ghrelinu
|
4 hodiny OGTT
|
chuť
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Vizuální analogová stupnice - plocha pod křivkou
|
4 hodiny OGTT
|
Gastrointestinální snášenlivost
Časové okno: 4 hodiny OGTT
|
Vizuální analogová stupnice -mm
|
4 hodiny OGTT
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kurt Højlund, MD, Department of Endocrinology
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PINO3
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Diabetes mellitus 2. typu
-
Hoffmann-La RocheDokončenoDiabetes 2. typu, Diabetes 1. typuRakousko, Spojené království
-
Services Hospital, LahoreDokončeno
-
Griffin HospitalCalifornia Walnut CommissionDokončenoDIABETES MELLITUS TYP 2Spojené státy
-
West China HospitalDokončeno
-
University of Roma La SapienzaNeznámýDiabetes Mellitus Typ 2 Reaktivita krevních destiček StatinItálie
-
Bristol-Myers SquibbDokončenoDiabetes, typ 2Spojené státy, Kanada, Mexiko, Portoriko, Austrálie, Polsko, Tchaj-wan
-
Universidade Federal de Ouro PretoDokončeno
-
Novo Nordisk A/SNáborDiabetes, typ 2Spojené státy, Indie, Španělsko, Polsko, Jižní Afrika, Bulharsko, Německo, Japonsko, Portoriko
-
Pfizer's Upjohn has merged with Mylan to form Viatris...Churchill HospitalDokončenoDiabetes, typ 2Spojené království
-
Kyowa Kirin Co., Ltd.Dokončeno