Dos-respons Effekt av pinjenötsolja som en dubbel FFA1- och FFA4-agonist på glukostolerans hos friska människor.

Typ 2-diabetes (T2D) är en av de största hälsoutmaningarna i världen. Sjukdomen är starkt förknippad med fetma och utvecklas via prediabetiska tillstånd, där insulinresistens och låggradig inflammation spelar en viktig roll, till T2D, där bukspottkörtelns betacell inte kompenserar för insulinresistens orsakar hyperglykemi. Enligt nya uppskattningar lider 350 miljoner människor världen över av diabetes. Sjukdomen leder vanligtvis till många år av minskad livskvalitet på grund av komplikationer som hjärt-kärlsjukdom (CVD), blindhet, njursvikt och amputationer. T2D beräknas vara den fjärde vanligaste dödsorsaken i västvärlden med 5-10 års minskad förväntad livslängd. Det är allmänt överens om att en hälsosam kost och ökad fysisk aktivitet är effektiva för att förebygga T2D, och även kan bidra till att uppnå en bättre kontroll av T2D och minska risken för hjärt-kärlsjukdom. Det råder dock ingen allmän enighet om vad en hälsosam kost är.

Under det senaste decenniet har flera cellytereceptorer som svarar på fria fettsyror (FFA) upptäckts. Dessa fria fettsyrareceptorer (FFAR) tillhör superfamiljen av G-proteinkopplade 7-transmembranreceptorer (GPR) och har alla varit inblandade i metaboliska processer, energiförbrukning och inflammation. Följaktligen har flera av receptorerna väckt intresse som potentiella mål för behandling av metabola och inflammatoriska sjukdomar, inklusive fetma och T2D.

FFA1 (GPR40), som aktiveras av långkedjiga FFAs, uttrycks starkt i pankreatiska β-celler och ökar glukosstimulerad insulinsekretion (GSIS) [4]. Det finns bevis för att FFA1 också uttrycks i intestinala enteroendokrina celler, där det främjar utsöndring av inkretinhormoner såsom GLP-1 och glukosberoende insulinotropisk peptid (GIP). GLP-1 är mycket intressant för behandling av fetma och T2D på grund av dess förmåga att öka GSIS, öka β-celltillväxt, öka insulinkänsligheten, minska magmotiliteten, öka mättnad och orsaka viktminskning. Den publicerade kliniska fas II-studien med den selektiva FFA1-agonisten TAK-875 visade hög effekt för att reducera plasmaglukos utan ökad incidens av hypoglykemi, och har väckt stort intresse för receptorn som ett nytt mål för behandling av T2D.

FFA4 (GPR120), som aktiveras av omättad långkedjig FFA, uttrycks i mag-tarmsystemet, fettvävnad och β-celler, och rapporteras främja GLP-1-utsöndring från tarmceller, motverka inflammation och öka insulin känslighet i fettvävnad. Noterbart var dysfunktionell FFA4 nyligen kopplad till utvecklingen av fetma hos både möss och människor. Detta har avsevärt ökat intresset för receptorn som mål för fetma och metabola sjukdomar. Detta stöds av indikationer på att omättade FFAs återställer dietinducerad hypotalamusinflammation genom FFA4, och därigenom minskar kroppsvikten hos dietinducerade överviktiga möss. Dessa FFAR uttrycks alltså i olika vävnader i kroppen där de potentiellt kan påverka metabola och inflammatoriska tillstånd som T2D och fetma.

Dessa funktioner kombinerade och överflödet av fettsyror i maten tyder på att FFAR kan betraktas som näringsavkännande regulatorer av metabolism.

Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) operation, som ofta används för att behandla svår fetma, resulterar ofta i omedelbara positiva effekter på glukosmetabolismen i T2D, ofta med fullständig remission. Dessa effekter är delvis oberoende av viktminskning, men kan förklaras av en signifikant ökning av GLP-1-nivåer omedelbart efter operationen. Således verkar det som om effekten beror på leverans av näringsämnen och bukspottkörteljuicer direkt till de nedre delarna av ileum. Normalt absorberas FFA snabbt i de övre delarna av mag-tarmkanalen. Det är därför möjligt att RYGB-effekterna delvis beror på enteroendokrin stimulering av FFA1 och kanske FFA4 genom direkt näringstillförsel som är FFA-frisättning i nedre tarmarna. En hypotes som ska undersökas i detta doktorandprojekt är att leverans av en specifik naturligt förekommande fleromättad FFA med bevisad hög effekt på både FFA1 och FFA4 direkt till de nedre tarmarna kan efterlikna de fördelaktiga effekterna som observerats efter RYGB med mindre kostnader och färre negativa effekter.

Tillförsel av en högre belastning av oabsorberad FFA till den distala tunntarmen kan uppnås genom att dra fördel av enterisk beläggning som löser sig vid pH >6,0, vilket observeras i lumen av distala jejunum, ileum och kolon, och är oberoende av tjocktarmen. flora. Denna enteriska beläggningsteknologi är väletablerad för att leverera läkemedel till ileum och tjocktarmen. Den potentiella positiva effekten av denna princip rapporterades nyligen i en liten kohort av patienter med T2D. Tillförsel av små mängder laurinsyra (en C12-fettsyra) till den distala tarmen med användning av entero-belagda pellets stimulerade således GLP-1-utsöndringen och sänkte postprandiala glukosnivåer som svar på måltider. Inga kroniska effekter testades i denna studie. Även om det inte föreslagits av författarna, kan den ökade frisättningen av GLP-1 innebära direkt stimulering av FFAR1 och/eller FFAR4 av laurinsyra i den distala tarmen.

Som en del av FFARMED-projektet som stöds av det danska rådet för strategisk forskning har en screening av 36 relevanta FFA och deras förmåga att fungera som FFA1- och FFA4-agonister in vitro genomförts för att identifiera den mest potenta naturligt förekommande dubbla FFA1/FFA4-agonisten för kliniska studier. Av dessa visade den fleromättade fettsyran (PUFA), pinolensyra en signifikant högre effekt än de andra, och valdes därför ut för vidare studier. För att ytterligare stödja detta val har effekten av pinolensyra testats med en liten dos (100 mg/kg) som ges 30 minuter före ett oralt glukostoleranstest på möss. Renad pinolensyra förbättrade på ett övertygande sätt glukostoleransen avsevärt genom att sänka glukosnivåerna jämfört med kontroll (majsolja). Effekten var liknande den som erhölls med en farmaceutiskt selektiv FFA1-agonist (TUG-905). Pinolensyra är en fettsyra som finns i sibiriska pinjenötter, koreanska pinjenötter och frön från andra tallar. Den högsta andelen pinolensyra (~20%) finns i sibiriska pinjenötter och oljan som produceras av dem. Koreansk pinjenötsolja som ges som hydrolyserade FFAs, men inte som triglycerider, har rapporterats öka utsöndringen av GLP-1 och minska aptiten hos överviktiga kvinnor. Detta är i överensstämmelse med tidigare resultat på möss och indikerar att renad pinolensyra kan vara överlägsen när det gäller att förbättra glukosmetabolismen.

Hypoteser: Som beskrivits har uttrycket av FFA1 och FFA4 på intestinala enteroendokrina celler, pankreatiska betaceller och fettvävnad kopplats till 1) ökad utsöndring av GLP-1 och därmed den inkretinmedierade ökningen av GSIS och suppression av glukagonutsöndring, 2) en direkt positiv effekt på GSIS, 3) minskad inflammation och 4) förbättrad insulinkänslighet. Baserat på ovanstående fynd, utför forskarna ett antal kliniska prövningar med pinolensyra som härrör från sibiriska pinjenötter som en naturligt förekommande dubbel FFA1/FFA4-agonist. Utredarna antar att intag av en liten mängd pinolensyra som ges som enterodragerade pellets lösta i de nedre tarmarna kommer 1) att öka GLP-1-utsöndringen genom att stimulera FFA1/FFA4 på enteroendokrina celler vilket orsakar förbättrad GSIS och ökad mättnad, 2) förstärker GSIS genom att direkt stimulera FFA1 på betaceller, och 3) dämpa den låggradiga inflammationen som ses vid insulinresistenta tillstånd som fetma och T2D genom att stimulera FFA4 på adipocyter.

Syftet med denna studie är att undersöka: Dos-responseffekten av fördröjd frisättning av pinolensyra (hydrolyserad pinjenötsolja) på glukostolerans, insulin- och inkretinsekretion, aptit och tolerabilitet hos friska människor.

Denna registrering omfattar den tredje av fem planerade pilotstudier som undersöker effekten av hydrolyserad pinjenötsolja på glukosmetabolism under ett oralt glukostoleranstest.