Dosis-Wirkungs-Wirkung von Pinienkernöl als dualer FFA1- und FFA4-Agonist auf die Glukosetoleranz bei gesunden Menschen.

Typ-2-Diabetes (T2D) ist eine der größten gesundheitlichen Herausforderungen weltweit. Die Krankheit ist stark mit Fettleibigkeit verbunden und entwickelt sich über prädiabetische Zustände, bei denen Insulinresistenz und leichte Entzündungen eine wichtige Rolle spielen, zu T2D, bei dem das Versagen der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulinresistenz zu kompensieren, eine Hyperglykämie verursacht. Jüngsten Schätzungen zufolge leiden weltweit 350 Millionen Menschen an Diabetes. Die Krankheit führt typischerweise zu vielen Jahren eingeschränkter Lebensqualität aufgrund von Komplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Erblindung, Nierenversagen und Amputationen. T2D wird als vierthäufigste Todesursache in der westlichen Welt mit einer um 5-10 Jahre reduzierten Lebenserwartung geschätzt. Es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass eine gesunde Ernährung und erhöhte körperliche Aktivität T2D wirksam verhindern und auch dazu beitragen können, eine bessere Kontrolle von T2D zu erreichen und das Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung zu verringern. Es gibt jedoch keine allgemeine Einigkeit darüber, was eine gesunde Ernährung ausmacht.

Während des letzten Jahrzehnts wurden mehrere Zelloberflächenrezeptoren entdeckt, die auf freie Fettsäuren (FFAs) ansprechen. Diese freien Fettsäurerezeptoren (FFARs) gehören zur Superfamilie der G-Protein-gekoppelten 7-Transmembranrezeptoren (GPRs) und sind alle an Stoffwechselprozessen, Energieverbrauch und Entzündungen beteiligt. Folglich haben mehrere der Rezeptoren Interesse als potenzielle Ziele für die Behandlung von Stoffwechsel- und Entzündungskrankheiten, einschließlich Fettleibigkeit und T2D, geweckt.

FFA1 (GPR40), das durch langkettige FFAs aktiviert wird, wird in pankreatischen β-Zellen stark exprimiert und erhöht die Glukose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) [4]. Es gibt Hinweise darauf, dass FFA1 auch in intestinalen enteroendokrinen Zellen exprimiert wird, wo es die Sekretion von Inkretinhormonen wie GLP-1 und Glucose-abhängigem insulinotropem Peptid (GIP) fördert. GLP-1 ist hochinteressant für die Behandlung von Adipositas und T2D aufgrund seiner Fähigkeit, GSIS zu erhöhen, das β-Zellwachstum zu steigern, die Insulinsensitivität zu erhöhen, die Magenmotilität zu verringern, das Sättigungsgefühl zu steigern und einen Gewichtsverlust zu bewirken. Die veröffentlichte klinische Phase-II-Studie mit dem selektiven FFA1-Agonisten TAK-875 zeigte eine hohe Wirksamkeit bei der Senkung der Plasmaglukose ohne erhöhtes Auftreten von Hypoglykämien und hat erhebliches Interesse an dem Rezeptor als neues Ziel für die Behandlung von T2D geweckt.

FFA4 (GPR120), das durch ungesättigte langkettige FFA aktiviert wird, wird im Magen-Darm-System, im Fettgewebe und in β-Zellen exprimiert und soll die GLP-1-Sekretion aus Darmzellen fördern, Entzündungen entgegenwirken und Insulin erhöhen Empfindlichkeit im Fettgewebe. Bemerkenswerterweise wurde vor kurzem dysfunktionales FFA4 mit der Entwicklung von Fettleibigkeit sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in Verbindung gebracht. Dies hat das Interesse an dem Rezeptor als Angriffspunkt für Fettleibigkeit und Stoffwechselerkrankungen erheblich gesteigert. Dies wird durch Hinweise gestützt, dass ungesättigte FFAs eine ernährungsinduzierte hypothalamische Entzündung durch FFA4 rückgängig machen und dadurch das Körpergewicht bei ernährungsinduzierten fettleibigen Mäusen reduzieren. Diese FFARs werden daher in verschiedenen Geweben im Körper exprimiert, wo sie möglicherweise metabolische und entzündliche Erkrankungen wie T2D und Fettleibigkeit beeinflussen können.

Diese Funktionen kombiniert und die Fülle an Fettsäuren in der Nahrung legen nahe, dass FFARs als nährstoffempfindliche Regulatoren des Stoffwechsels angesehen werden können.

Die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation (RYGB), die häufig zur Behandlung schwerer Fettleibigkeit eingesetzt wird, führt häufig zu sofortigen positiven Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel bei T2D, häufig mit vollständiger Remission. Diese Effekte sind teilweise unabhängig von der Gewichtsabnahme, können aber durch einen signifikanten Anstieg der GLP-1-Spiegel unmittelbar nach der Operation erklärt werden. Somit scheint es, dass die Wirkung von der Zufuhr von Nährstoffen und Pankreassäften direkt zu den unteren Teilen des Ileums abhängt. Normalerweise werden FFAs schnell in den oberen Teilen des Gastrointestinaltrakts absorbiert. Es ist daher möglich, dass die RYGB-Effekte teilweise auf die enteroendokrine Stimulation von FFA1 und vielleicht FFA4 durch direkte Nährstoffzufuhr, dh FFA-Freisetzung im unteren Darm, zurückzuführen sind. Eine Hypothese, die in diesem PhD-Projekt untersucht werden soll, ist, dass die Abgabe einer spezifischen, natürlich vorkommenden, mehrfach ungesättigten FFA mit nachgewiesener hoher Wirksamkeit sowohl auf FFA1 als auch auf FFA4 direkt in den unteren Darm die nach RYGB beobachteten vorteilhaften Wirkungen mit weniger Kosten und weniger Nebenwirkungen nachahmen kann.

Die Abgabe einer höheren Menge nicht absorbierter FFA an den distalen Dünndarm kann erreicht werden, indem man sich die enterische Beschichtung zunutze macht, die sich bei pH > 6,0 auflöst, was im Lumen des distalen Jejunums, Ileums und Dickdarms beobachtet wird und unabhängig vom Dickdarm ist Flora. Diese magensaftresistente Beschichtungstechnologie ist für die Abgabe von Arzneimitteln an das Ileum und den Dickdarm gut etabliert. Der mögliche positive Effekt dieses Prinzips wurde kürzlich in einer kleinen Kohorte von Patienten mit T2D berichtet. Somit stimulierte die Abgabe kleiner Mengen Laurinsäure (eine C12-Fettsäure) an den distalen Darm unter Verwendung von magensaftresistenten Pellets die GLP-1-Sekretion und senkte die postprandialen Glukosespiegel als Reaktion auf Mahlzeiten. In dieser Studie wurden keine chronischen Wirkungen getestet. Obwohl von den Autoren nicht vorgeschlagen, könnte die erhöhte Freisetzung von GLP-1 eine direkte Stimulierung von FFAR1 und/oder FFAR4 durch Laurinsäure im distalen Darm beinhalten.

Als Teil des vom dänischen Rat für strategische Forschung unterstützten FFARMED-Projekts wurde ein Screening von 36 relevanten FFAs und ihrer Fähigkeit, in vitro als FFA1- und FFA4-Agonisten zu wirken, durchgeführt, um den wirksamsten natürlich vorkommenden dualen FFA1/FFA4-Agonisten zu identifizieren für klinische Studien. Von diesen zeigte die mehrfach ungesättigte Fettsäure (PUFA), Pinolensäure, eine signifikant höhere Wirksamkeit als die anderen und wurde daher für weitere Studien ausgewählt. Um diese Wahl weiter zu untermauern, wurde die Wirkung von Pinolensäure unter Verwendung einer kleinen Dosis (100 mg/kg) getestet, die 30 Minuten vor einem oralen Glukosetoleranztest bei Mäusen verabreicht wurde. Überzeugenderweise verbesserte gereinigte Pinolensäure die Glukosetoleranz signifikant, indem sie die Glukosespiegel im Vergleich zur Kontrolle (Maisöl) senkte. Die Wirksamkeit war ähnlich wie bei einem pharmazeutisch selektiven FFA1-Agonisten (TUG-905). Pinolensäure ist eine Fettsäure, die in sibirischen Pinienkernen, koreanischen Pinienkernen und den Samen anderer Pinien enthalten ist. Der höchste Anteil an Pinolensäure (~20%) findet sich in sibirischen Pinienkernen und dem daraus hergestellten Öl. Es wurde berichtet, dass koreanisches Pinienkernöl, das als hydrolysierte FFAs, aber nicht als Triglyceride verabreicht wird, die Sekretion von GLP-1 erhöht und den Appetit bei übergewichtigen Frauen verringert. Dies steht im Einklang mit früheren Ergebnissen bei Mäusen und weist darauf hin, dass gereinigte Pinolensäure bei der Verbesserung des Glukosestoffwechsels überlegen sein kann.

Hypothesen: Wie beschrieben wurde die Expression von FFA1 und FFA4 auf intestinalen enteroendokrinen Zellen, pankreatischen Betazellen und Fettgewebe mit 1) einer erhöhten Sekretion von GLP-1 und damit der Inkretin-vermittelten Erhöhung der GSIS und der Unterdrückung der Glukagonsekretion in Verbindung gebracht, 2) eine direkte positive Wirkung auf GSIS, 3) reduzierte Entzündung und 4) verbesserte Insulinsensitivität. Basierend auf den oben genannten Ergebnissen führen die Forscher eine Reihe von klinischen Studien mit Pinolensäure aus sibirischen Pinienkernen als natürlich vorkommendem dualem FFA1/FFA4-Agonisten durch. Die Forscher nehmen an, dass die Einnahme einer kleinen Menge Pinolensäure, die als magensaftresistente Pellets gegeben wird, die im unteren Darm aufgelöst werden, 1) die GLP-1-Sekretion erhöht, indem sie FFA1/FFA4 auf enteroendokrinen Zellen stimuliert, was zu einer verbesserten GSIS und einem erhöhten Sättigungsgefühl führt, 2) die GSIS verstärkt durch direkte Stimulierung von FFA1 auf Betazellen und 3) Abschwächung der leichten Entzündung, die bei insulinresistenten Zuständen wie Fettleibigkeit und T2D beobachtet wird, durch Stimulierung von FFA4 auf Adipozyten.

Das Ziel dieser Studie ist zu untersuchen: Die Dosis-Wirkungs-Wirkung von Pinolensäure mit verzögerter Freisetzung (hydrolysiertes Pinienkernöl) auf Glukosetoleranz, Insulin- und Inkretinsekretion, Appetit und Verträglichkeit bei gesunden Menschen.

Diese Registrierung umfasst die dritte von fünf geplanten Pilotstudien, in denen die Wirkung von hydrolysiertem Pinienkernöl auf den Glukosestoffwechsel während eines oralen Glukosetoleranztests untersucht wird.