Pinjansiemenöljyn annos-vastevaikutus kaksois-FFA1- ja FFA4-agonistina terveiden ihmisten glukoositoleranssiin.

Tyypin 2 diabetes (T2D) on yksi suurimmista terveyshaasteista maailmanlaajuisesti. Sairaus liittyy vahvasti liikalihavuuteen ja kehittyy esidiabeettisten tilojen kautta, joissa insuliiniresistenssi ja matala-asteinen tulehdus on tärkeässä roolissa, T2D:hen, jossa haiman beetasolujen epäonnistuminen kompensoimaan insuliiniresistenssiä aiheuttaa hyperglykemiaa. Viimeaikaisten arvioiden mukaan 350 miljoonaa ihmistä maailmassa kärsii diabeteksesta. Sairaus johtaa tyypillisesti monen vuoden elämänlaadun heikkenemiseen komplikaatioiden, kuten sydän- ja verisuonitautien (CVD), sokeuden, munuaisten vajaatoiminnan ja amputaatioiden vuoksi. T2D:n arvioidaan olevan neljänneksi yleisin kuolinsyy länsimaissa, ja elinajanodote on lyhentynyt 5–10 vuotta. Yleisesti ollaan yhtä mieltä siitä, että terveellinen ruokavalio ja lisääntynyt fyysinen aktiivisuus estävät tehokkaasti T2D:tä ja voivat myös auttaa saavuttamaan paremman T2D-hallinnan ja vähentämään sydän- ja verisuonitautien riskiä. Ei kuitenkaan ole yleistä yksimielisyyttä siitä, mitä terveellinen ruokavalio on.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on löydetty useita solupinnan reseptoreita, jotka reagoivat vapaisiin rasvahappoihin (FFA). Nämä vapaat rasvahapporeseptorit (FFAR) kuuluvat G-proteiiniin kytkettyjen 7-transmembraanisten reseptorien (GPR:t) superperheeseen, ja ne ovat kaikki olleet osallisena aineenvaihduntaprosesseissa, energiankulutuksessa ja tulehduksissa. Tämän seurauksena useat reseptoreista ovat herättäneet kiinnostusta mahdollisina kohteina metabolisten ja tulehdussairauksien, mukaan lukien liikalihavuuden ja T2D:n, hoidossa.

FFA1 (GPR40), jota pitkäketjuiset FFA:t aktivoivat, ekspressoituu voimakkaasti haiman β-soluissa ja lisää glukoosi-stimuloitua insuliinin eritystä (GSIS) [4]. On näyttöä siitä, että FFA1 ekspressoituu myös suoliston enteroendokriinisoluissa, missä se edistää inkretiinihormonien, kuten GLP-1:n ja glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen peptidin (GIP) eritystä. GLP-1 on erittäin mielenkiintoinen liikalihavuuden ja T2D:n hoidossa, koska se pystyy lisäämään GSIS:ää, tehostamaan β-solujen kasvua, lisäämään insuliiniherkkyyttä, vähentämään mahalaukun motiliteettia, lisäämään kylläisyyttä ja aiheuttamaan painonpudotusta. Julkaistu vaiheen II kliininen tutkimus selektiivisellä FFA1-agonistilla TAK-875 osoitti suuren tehon plasman glukoosin vähentämisessä ilman lisääntynyttä hypoglykemian ilmaantuvuutta, ja se on herättänyt huomattavaa kiinnostusta reseptoriin uutena kohteena T2D:n hoidossa.

FFA4 (GPR120), jonka aktivoi tyydyttymätön pitkäketjuinen FFA, ekspressoituu ruoansulatuskanavassa, rasvakudoksessa ja β-soluissa, ja sen on raportoitu edistävän GLP-1:n erittymistä suoliston soluista, estävän tulehdusta ja lisäävän insuliinia. herkkyys rasvakudoksessa. Erityisesti toimintahäiriöinen FFA4 yhdistettiin äskettäin liikalihavuuden kehittymiseen sekä hiirillä että ihmisillä. Tämä on lisännyt huomattavasti kiinnostusta reseptoriin liikalihavuuden ja aineenvaihduntasairauksien kohteena. Tätä tukevat viitteet siitä, että tyydyttymättömät FFA:t palauttavat ruokavalion aiheuttaman hypotalamuksen tulehduksen FFA4:n kautta ja vähentävät siten kehon painoa ruokavalion aiheuttamissa liikalihavissa hiirissä. Nämä FFAR:t ilmentyvät siten kehon eri kudoksissa, joissa ne voivat mahdollisesti vaikuttaa metabolisiin ja tulehdustiloihin, kuten T2D:hen ja liikalihavuuteen.

Nämä toiminnot yhdistettynä ja elintarvikkeiden rasvahappojen runsaus viittaa siihen, että FFAR:ita voidaan pitää ravinteita aistivina aineenvaihdunnan säätelijöinä.

Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus (RYGB), jota käytetään usein vaikean liikalihavuuden hoitoon, johtaa usein välittömiin hyödyllisiin vaikutuksiin glukoosiaineenvaihdunnassa T2D:ssä, usein täydellisellä remissiolla. Nämä vaikutukset ovat osittain riippumattomia painonpudotuksesta, mutta ne voidaan selittää GLP-1-tasojen merkittävällä nousulla välittömästi leikkauksen jälkeen. Näin ollen vaikuttaa siltä, ​​että vaikutus riippuu ravinteiden ja haimanesteiden toimittamisesta suoraan sykkyräsuolen alaosiin. Normaalisti FFA:t imeytyvät nopeasti maha-suolikanavan yläosissa. Siksi on mahdollista, että RYGB-vaikutukset johtuvat osittain FFA1:n ja ehkä FFA4:n enteroendokriinisesta stimulaatiosta suoralla ravinteiden toimituksella, joka on FFA:n vapautuminen suoliston alaosassa. Tässä PhD-projektissa tutkittava hypoteesi on, että spesifisen luonnollisesti esiintyvän monityydyttymättömän FFA:n, jonka on osoitettu olevan korkea tehokkuus sekä FFA1:n että FFA4:n suhteen, toimittaminen suoraan suoliston alaosaan voi jäljitellä RYGB:n jälkeen havaittuja hyödyllisiä vaikutuksia pienemmillä kustannuksilla ja vähemmän haittavaikutuksia.

Suurempi imeytymättömien FFA-kuormitus distaaliseen ohutsuoleen voidaan saavuttaa hyödyntämällä enteeristä pinnoitetta, joka liukenee pH:ssa >6,0, mikä havaitaan distaalisen tyhjäsuolen, sykkyräsuolen ja paksusuolen ontelossa ja on riippumaton paksusuolesta. kasvisto. Tämä enteerinen pinnoitustekniikka on vakiintunut lääkkeiden kuljettamiseen sykkyräsuoleen ja paksusuoleen. Tämän periaatteen mahdollinen myönteinen vaikutus raportoitiin äskettäin pienessä ryhmässä T2D-potilaita. Näin ollen pienten määrien lauriinihappoa (C12-rasvahappoa) toimittaminen distaaliseen suolistoon käyttämällä enteropäällysteisiä pellettejä stimuloi GLP-1:n eritystä ja alensi aterian jälkeisiä glukoositasoja vasteena aterioihin. Tässä tutkimuksessa ei testattu kroonisia vaikutuksia. Vaikka kirjoittajat eivät ole ehdottaneet, GLP-1:n lisääntynyt vapautuminen voi sisältää FFAR1:n ja/tai FFAR4:n suoran stimuloinnin lauriinihapolla distaalisessa suolistossa.

Osana Tanskan strategisen tutkimuksen neuvoston tukemaa FFARMED-projektia on seulottu 36 asiaankuuluvaa FFA:ta ja niiden kykyä toimia FFA1- ja FFA4-agonisteina in vitro tehokkaimman luonnollisesti esiintyvän FFA1/FFA4-kaksoisagonistin tunnistamiseksi. kliinisiä tutkimuksia varten. Näistä monityydyttymätön rasvahappo (PUFA), pinoleenihappo osoitti merkittävästi muita tehokkaampia, ja siksi se valittiin jatkotutkimuksiin. Tämän valinnan tueksi on testattu pinoleenihapon vaikutusta pienellä annoksella (100 mg/kg), joka annettiin 30 minuuttia ennen oraalista glukoosinsietotestiä hiirillä. Vakuuttavasti puhdistettu pinoleenihappo paransi merkittävästi glukoosinsietokykyä alentamalla glukoositasoja kontrolliin (maissiöljyyn) verrattuna. Teho oli samanlainen kuin se, joka saatiin farmaseuttisella selektiivisellä FFA1-agonistilla (TUG-905). Pinoleenihappo on rasvahappo, jota esiintyy siperianpinjansiemenissä, korealaisissa pinjansiemenissä ja muiden mäntyjen siemenissä. Eniten pinoleenihappoa (~20 %) on siperianpinjansiemenissä ja niistä valmistetussa öljyssä. Korean pinjansiemenöljyn, joka on annettu hydrolysoituina FFA-yhdisteinä, mutta ei triglyserideinä, on raportoitu lisäävän GLP-1:n eritystä ja vähentävän ruokahalua ylipainoisilla naisilla. Tämä on johdonmukaista aiempien hiirillä saatujen tulosten kanssa ja osoittaa, että puhdistettu pinoleenihappo voi olla parempi glukoosiaineenvaihdunnan parantamisessa.

Hypoteesit: Kuten on kuvattu, FFA1:n ja FFA4:n ilmentyminen suoliston enteroendokriinisoluissa, haiman beetasoluissa ja rasvakudoksessa on yhdistetty 1) lisääntyneeseen GLP-1:n erittymiseen ja siten inkretiinivälitteiseen GSIS:n lisääntymiseen ja glukagonin erityksen suppressioon, 2) suora positiivinen vaikutus GSIS:iin, 3) vähensi tulehdusta ja 4) paransi insuliiniherkkyyttä. Yllä olevien havaintojen perusteella tutkijat suorittavat useita kliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään siperianpinjansiemenistä johdettua pinoleenihappoa luonnollisena kaksois-FFA1/FFA4-agonistina. Tutkijat olettavat, että pienen pinoleenihapon määrän nauttiminen enteropäällysteisinä pelleteinä, jotka on liuotettu suoliston alaosaan 1) lisää GLP-1:n eritystä stimuloimalla FFA1/FFA4:ää enteroendokriinisoluissa, mikä parantaa GSIS:ää ja lisää kylläisyyttä, 2) lisää GSIS:ää. stimuloimalla suoraan beetasolujen FFA1:tä ja 3) heikentää insuliiniresistenttien tilojen, kuten liikalihavuuden ja T2D:n, havaittua matala-asteista tulehdusta stimuloimalla FFA4:ää rasvasoluissa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia: Viivästetysti vapautuvan pinoleenihapon (hydrolysoitu pinjansiemenöljy) annos-vastevaikutusta glukoosin sietokykyyn, insuliinin ja inkretiinin eritykseen, ruokahaluun ja siedettävyyteen terveillä ihmisillä.

Tämä rekisteröinti kattaa kolmannen viidestä suunnitellusta pilottitutkimuksesta, joissa tutkitaan hydrolysoidun pinjansiemenöljyn vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan suun glukoositoleranssitestin aikana.