Efeito dose-resposta do óleo de pinhão como agonista duplo de FFA1 e FFA4 na tolerância à glicose em humanos saudáveis.

O diabetes tipo 2 (DM2) é um dos maiores desafios de saúde em todo o mundo. A doença está fortemente associada à obesidade e se desenvolve desde condições pré-diabéticas, onde a resistência à insulina e inflamação de baixo grau desempenham um papel importante, até o DM2, onde a falha da célula beta pancreática em compensar a resistência à insulina causa hiperglicemia. Segundo estimativas recentes, 350 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de diabetes. A doença normalmente leva a muitos anos de qualidade de vida reduzida devido a complicações como doenças cardiovasculares (DCV), cegueira, insuficiência renal e amputações. Estima-se que o DM2 seja a 4ª principal causa de morte no mundo ocidental, com redução de 5 a 10 anos na expectativa de vida. É geralmente aceito que uma dieta saudável e o aumento da atividade física são eficazes na prevenção do DM2 e também podem ajudar a alcançar um melhor controle do DM2 e reduzir o risco de DCV. Não há, no entanto, um acordo geral sobre o que constitui uma dieta saudável.

Durante a última década, vários receptores de superfície celular que respondem a ácidos graxos livres (FFAs) foram descobertos. Esses receptores de ácidos graxos livres (FFARs) pertencem à superfamília dos receptores 7 transmembranares acoplados à proteína G (GPRs) e todos foram implicados em processos metabólicos, gasto de energia e inflamação. Consequentemente, vários dos receptores têm atraído interesse como alvos potenciais para o tratamento de doenças metabólicas e inflamatórias, incluindo obesidade e DM2.

FFA1 (GPR40), que é ativado por FFAs de cadeia longa, é altamente expresso em células β pancreáticas e aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose (GSIS) [4]. Há evidências de que o FFA1 também é expresso em células enteroendócrinas intestinais, onde promove a secreção de hormônios incretínicos, como GLP-1 e peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP). O GLP-1 é altamente interessante para o tratamento da obesidade e DM2 devido à sua capacidade de aumentar GSIS, aumentar o crescimento de células β, aumentar a sensibilidade à insulina, reduzir a motilidade gástrica, aumentar a saciedade e causar perda de peso. O ensaio clínico de fase II publicado com o agonista FFA1 seletivo TAK-875 demonstrou alta eficácia na redução da glicose plasmática sem aumento da incidência de hipoglicemia e tem causado interesse considerável no receptor como um novo alvo para o tratamento de DM2.

FFA4 (GPR120), que é ativado por FFA insaturado de cadeia longa, é expresso no sistema gastrointestinal, tecido adiposo e células β, e é relatado para promover a secreção de GLP-1 das células intestinais, para neutralizar a inflamação e aumentar a insulina sensibilidade no tecido adiposo. Notavelmente, o FFA4 disfuncional foi recentemente conectado ao desenvolvimento da obesidade em camundongos e humanos. Isso aumentou consideravelmente o interesse no receptor como alvo para obesidade e doenças metabólicas. Isso é apoiado por indicações de que os FFAs insaturados revertem a inflamação hipotalâmica induzida pela dieta por meio do FFA4 e, assim, reduzem o peso corporal em camundongos obesos induzidos pela dieta. Esses FFARs são, portanto, expressos em diferentes tecidos do corpo, onde potencialmente podem afetar condições metabólicas e inflamatórias, como DM2 e obesidade.

Essas funções combinadas e a abundância de ácidos graxos nos alimentos sugerem que os FFARs podem ser considerados como reguladores de detecção de nutrientes do metabolismo.

A cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (RYGB), frequentemente usada para tratar obesidade grave, frequentemente resulta em efeitos benéficos imediatos no metabolismo da glicose em DM2, muitas vezes com remissão completa. Esses efeitos são, em parte, independentes da perda de peso, mas podem ser explicados por um aumento significativo dos níveis de GLP-1 imediatamente após a cirurgia. Assim, parece que o efeito depende da entrega de nutrientes e sucos pancreáticos diretamente às partes inferiores do íleo. Normalmente, os AGL são rapidamente absorvidos nas partes superiores do trato gastrointestinal. Portanto, é possível que os efeitos do RYGB sejam parcialmente devidos à estimulação enteroendócrina de FFA1 e talvez FFA4 por entrega direta de nutrientes que é a liberação de FFA no intestino grosso. Uma hipótese a ser investigada neste projeto de doutorado é que a entrega de um FFA poliinsaturado específico de ocorrência natural com alta eficácia comprovada em FFA1 e FFA4 diretamente no intestino inferior pode imitar os efeitos benéficos observados após RYGB com menos gastos e menos efeitos adversos.

A entrega de uma carga maior de FFA não absorvido ao intestino delgado distal pode ser alcançada aproveitando-se o revestimento entérico que se dissolve em pH > 6,0, que é observado no lúmen do jejuno distal, íleo e cólon, e é independente do cólon flora. Esta tecnologia de revestimento entérico está bem estabelecida para a administração de medicamentos ao íleo e ao cólon. O potencial efeito positivo desse princípio foi relatado recentemente em uma pequena coorte de pacientes com DM2. Assim, a administração de pequenas quantidades de ácido láurico (um ácido graxo C12) ao intestino distal usando pastilhas com revestimento entérico estimulou a secreção de GLP-1 e reduziu os níveis de glicose pós-prandial em resposta às refeições. Nenhum efeito crônico foi testado neste estudo. Embora não sugerido pelos autores, o aumento da liberação de GLP-1 poderia envolver a estimulação direta de FFAR1 e/ou FFAR4 pelo ácido láurico no intestino distal.

Como parte do projeto FFARMED apoiado pelo Conselho Dinamarquês para Pesquisa Estratégica, uma triagem de 36 FFAs relevantes e sua capacidade de atuar como agonistas de FFA1 e FFA4 in vitro foi realizada para identificar o agonista FFA1/FFA4 duplo mais potente de ocorrência natural para estudos clínicos. Destes, o ácido graxo poliinsaturado (PUFA), o ácido pinolênico apresentou eficácia significativamente maior que os demais, sendo, portanto, selecionado para estudos posteriores. Para apoiar ainda mais essa escolha, o efeito do ácido pinolênico foi testado usando uma pequena dose (100 mg/kg) administrada 30 minutos antes de um teste oral de tolerância à glicose em camundongos. De forma convincente, o ácido pinolênico purificado melhorou significativamente a tolerância à glicose, reduzindo os níveis de glicose quando comparado ao controle (óleo de milho). A eficácia foi semelhante à obtida com um agonista FFA1 seletivo farmacêutico (TUG-905). O ácido pinolênico é um ácido graxo contido nos pinhões siberianos, pinhões coreanos e nas sementes de outros pinheiros. A maior porcentagem de ácido pinolênico (~ 20%) é encontrada nos pinhões siberianos e no óleo produzido a partir deles. Foi relatado que o óleo de pinhão coreano administrado como AGL hidrolisado, mas não como triglicerídeos, aumenta a secreção de GLP-1 e diminui o apetite em mulheres com sobrepeso. Isso está em coerência com resultados anteriores em camundongos e indica que o ácido pinolênico purificado pode ser superior na melhora do metabolismo da glicose.

Hipóteses: Conforme descrito, a expressão de FFA1 e FFA4 em células enteroendócrinas intestinais, células beta pancreáticas e tecido adiposo foi associada a 1) aumento da secreção de GLP-1 e, portanto, aumento mediado por incretina em GSIS e supressão da secreção de glucagon, 2) um efeito positivo direto no GSIS, 3) inflamação reduzida e 4) sensibilidade à insulina melhorada. Com base nas descobertas acima, os pesquisadores estão realizando uma série de ensaios clínicos usando ácido pinolênico derivado de pinhões siberianos como um agonista FFA1/FFA4 duplo de ocorrência natural. Os investigadores levantam a hipótese de que a ingestão de uma pequena quantidade de ácido pinolênico administrado como grânulos com revestimento entérico dissolvidos no intestino grosso irá 1) aumentar a secreção de GLP-1 estimulando FFA1/FFA4 nas células enteroendócrinas, causando melhora do GSIS e aumento da saciedade, 2) aumento do GSIS estimulando diretamente FFA1 em células beta e 3) atenuar a inflamação de baixo grau observada em condições de resistência à insulina, como obesidade e DM2, estimulando FFA4 em adipócitos.

O objetivo deste estudo é investigar: O efeito dose-resposta do ácido pinolênico de liberação retardada (óleo de pinhão hidrolisado) na tolerância à glicose, secreção de insulina e incretina, apetite e tolerabilidade em humanos saudáveis.

Este registro cobre o terceiro de cinco estudos piloto planejados que investigam o efeito do óleo de pinhão hidrolisado no metabolismo da glicose durante um teste oral de tolerância à glicose.