Efecto dosis-respuesta del aceite de nuez de pino como agonista dual de FFA1 y FFA4 sobre la tolerancia a la glucosa en humanos sanos.

La diabetes tipo 2 (T2D) es uno de los mayores desafíos de salud en todo el mundo. La enfermedad está fuertemente asociada con la obesidad y se desarrolla a través de condiciones prediabéticas, donde la resistencia a la insulina y la inflamación de bajo grado juegan un papel importante, hasta la DT2, donde la falla de las células beta pancreáticas para compensar la resistencia a la insulina provoca hiperglucemia. Según estimaciones recientes, 350 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes. La enfermedad generalmente conduce a muchos años de reducción de la calidad de vida debido a complicaciones como la enfermedad cardiovascular (ECV), la ceguera, la insuficiencia renal y las amputaciones. Se estima que la DT2 es la cuarta causa principal de muerte en el mundo occidental con una esperanza de vida reducida de 5 a 10 años. En general, se acepta que una dieta saludable y una mayor actividad física son eficaces para prevenir la DT2 y también pueden ayudar a lograr un mejor control de la DT2 y reducir el riesgo de ECV. Sin embargo, no existe un acuerdo general sobre lo que constituye una dieta saludable.

Durante la última década, se han descubierto varios receptores de superficie celular que responden a los ácidos grasos libres (FFA). Estos receptores de ácidos grasos libres (FFAR) pertenecen a la superfamilia de los receptores transmembrana (GPR) acoplados a proteína G y todos han estado implicados en procesos metabólicos, gasto de energía e inflamación. En consecuencia, varios de los receptores han atraído el interés como objetivos potenciales para el tratamiento de enfermedades metabólicas e inflamatorias, incluidas la obesidad y la DT2.

FFA1 (GPR40), que es activado por FFA de cadena larga, se expresa en gran medida en las células β pancreáticas y aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) [4]. Hay evidencia de que FFA1 también se expresa en células enteroendocrinas intestinales, donde promueve la secreción de hormonas incretinas como GLP-1 y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). El GLP-1 es muy interesante para el tratamiento de la obesidad y la DT2 debido a su capacidad para aumentar el GSIS, mejorar el crecimiento de las células β, aumentar la sensibilidad a la insulina, reducir la motilidad gástrica, aumentar la saciedad y provocar la pérdida de peso. El ensayo clínico de fase II publicado con el agonista selectivo de FFA1 TAK-875 demostró una alta eficacia en la reducción de la glucosa plasmática sin aumentar la incidencia de hipoglucemia y ha suscitado un interés considerable en el receptor como un nuevo objetivo para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

FFA4 (GPR120), que es activado por FFA de cadena larga insaturados, se expresa en el sistema gastrointestinal, el tejido adiposo y las células β, y se informa que promueve la secreción de GLP-1 de las células intestinales, para contrarrestar la inflamación y aumentar la insulina. sensibilidad en el tejido adiposo. En particular, el FFA4 disfuncional se relacionó recientemente con el desarrollo de la obesidad tanto en ratones como en humanos. Esto ha aumentado considerablemente el interés en el receptor como diana para la obesidad y las enfermedades metabólicas. Esto está respaldado por indicaciones de que los FFA insaturados revierten la inflamación hipotalámica inducida por la dieta a través de FFA4 y, por lo tanto, reducen el peso corporal en ratones obesos inducidos por la dieta. Por lo tanto, estos FFAR se expresan en diferentes tejidos del cuerpo donde potencialmente pueden afectar condiciones metabólicas e inflamatorias como la DT2 y la obesidad.

Estas funciones combinadas y la abundancia de ácidos grasos en los alimentos sugieren que los FFAR pueden considerarse reguladores del metabolismo sensibles a los nutrientes.

La cirugía de derivación gástrica en Y de Roux (BGYR), que a menudo se usa para tratar la obesidad severa, frecuentemente produce efectos beneficiosos inmediatos sobre el metabolismo de la glucosa en la DT2, a menudo con una remisión completa. Estos efectos son en parte independientes de la pérdida de peso, pero pueden explicarse por un aumento significativo en los niveles de GLP-1 inmediatamente después de la cirugía. Por tanto, parece que el efecto depende del suministro de nutrientes y jugos pancreáticos directamente a las partes inferiores del íleon. Normalmente, los FFA se absorben rápidamente en las partes superiores del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, es posible que los efectos del BGYR se deban en parte a la estimulación enteroendocrina de FFA1 y quizás de FFA4 por el suministro directo de nutrientes, es decir, la liberación de FFA en el intestino inferior. Una hipótesis que se investigará en este proyecto de doctorado es que la administración de un FFA poliinsaturado natural específico con alta eficacia comprobada tanto en FFA1 como en FFA4 directamente en el intestino delgado puede imitar los efectos beneficiosos observados después de RYGB con menos gastos y menos efectos adversos.

Se puede lograr la entrega de una mayor carga de FFA no absorbidos al intestino delgado distal aprovechando el recubrimiento entérico que se disuelve a pH > 6,0, que se observa en la luz del yeyuno distal, el íleon y el colon, y es independiente del colon. flora. Esta tecnología de recubrimiento entérico está bien establecida para administrar fármacos en el íleon y el colon. El posible efecto positivo de este principio se informó recientemente en una pequeña cohorte de pacientes con DT2. Por lo tanto, la entrega de pequeñas cantidades de ácido láurico (un ácido graso C12) al intestino distal utilizando gránulos con cubierta entérica estimuló la secreción de GLP-1 y redujo los niveles de glucosa posprandial en respuesta a las comidas. No se probaron efectos crónicos en este estudio. Aunque los autores no lo sugirieron, el aumento de la liberación de GLP-1 podría implicar la estimulación directa de FFAR1 y/o FFAR4 por el ácido láurico en el intestino distal.

Como parte del proyecto FFARMED respaldado por el Consejo Danés para la Investigación Estratégica, se llevó a cabo una evaluación de 36 FFA relevantes y su capacidad para actuar como agonistas FFA1 y FFA4 in vitro para identificar el agonista dual FFA1/FFA4 natural más potente. para estudios clínicos. De estos, el ácido graso poliinsaturado (PUFA), el ácido pinolénico, mostró una eficacia significativamente mayor que los demás y, por lo tanto, se seleccionó para estudios adicionales. Para respaldar aún más esta elección, se probó el efecto del ácido pinolénico utilizando una dosis pequeña (100 mg/kg) administrada 30 minutos antes de una prueba de tolerancia oral a la glucosa en ratones. De manera convincente, el ácido pinolénico purificado mejoró significativamente la tolerancia a la glucosa al reducir los niveles de glucosa en comparación con el control (aceite de maíz). La eficacia fue similar a la obtenida con un agonista selectivo de FFA1 farmacéutico (TUG-905). El ácido pinolénico es un ácido graso contenido en los piñones siberianos, los piñones coreanos y las semillas de otros pinos. El mayor porcentaje de ácido pinolénico (~20 %) se encuentra en los piñones siberianos y en el aceite producido a partir de ellos. Se ha informado que el aceite de piñón coreano administrado como ácidos grasos libres hidrolizados, pero no como triglicéridos, aumenta la secreción de GLP-1 y disminuye el apetito en mujeres con sobrepeso. Esto es coherente con resultados previos en ratones e indica que el ácido pinolénico purificado puede ser superior para mejorar el metabolismo de la glucosa.

Hipótesis: como se ha descrito, la expresión de FFA1 y FFA4 en las células enteroendocrinas intestinales, las células beta pancreáticas y el tejido adiposo se ha relacionado con 1) una mayor secreción de GLP-1 y, por lo tanto, el aumento de GSIS mediado por incretina y la supresión de la secreción de glucagón, 2) un efecto positivo directo sobre GSIS, 3) inflamación reducida y 4) sensibilidad a la insulina mejorada. En base a los hallazgos anteriores, los investigadores están realizando una serie de ensayos clínicos utilizando ácido pinolénico derivado de piñones siberianos como un agonista dual FFA1/FFA4 natural. Los investigadores plantean la hipótesis de que la ingestión de una pequeña cantidad de ácido pinolénico administrado en forma de gránulos con cubierta entérica disueltos en el intestino delgado 1) aumentará la secreción de GLP-1 al estimular FFA1/FFA4 en las células enteroendocrinas, lo que provocará una mejora del GSIS y un aumento de la saciedad, 2) mejorará el GSIS estimulando directamente FFA1 en las células beta, y 3) atenuar la inflamación de bajo grado que se observa en condiciones resistentes a la insulina, como la obesidad y la DT2, estimulando FFA4 en los adipocitos.

El objetivo de este estudio es investigar: El efecto dosis-respuesta del ácido pinolénico de liberación retardada (aceite de piñón hidrolizado) sobre la tolerancia a la glucosa, la secreción de insulina e incretina, el apetito y la tolerabilidad en humanos sanos.

Este registro cubre el tercero de cinco estudios piloto planificados que investigan el efecto del aceite de nuez de pino hidrolizado en el metabolismo de la glucosa durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa.