A fenyőmagolaj, mint kettős FFA1 és FFA4 agonista dózis-válasz hatása az egészséges emberek glükóztoleranciájára.

A 2-es típusú cukorbetegség (T2D) világszerte az egyik legnagyobb egészségügyi kihívás. A betegség erősen összefügg az elhízással, és a cukorbetegség előtti állapotok során alakul ki, ahol az inzulinrezisztencia és az alacsony fokú gyulladás fontos szerepet játszik, a T2D-ig, ahol a hasnyálmirigy béta-sejtjének kudarca az inzulinrezisztencia kompenzálásában hiperglikémiát okoz. A legújabb becslések szerint világszerte 350 millió ember szenved cukorbetegségben. A betegség jellemzően sok éven át csökkenti az életminőséget olyan szövődmények miatt, mint a szív- és érrendszeri betegségek (CVD), vakság, veseelégtelenség és amputációk. A becslések szerint a T2D a 4. vezető halálok a nyugati világban, 5-10 évvel csökkent a várható élettartam. Általánosan elfogadott, hogy az egészséges táplálkozás és a fokozott fizikai aktivitás hatékony a T2D megelőzésében, és segíthet a T2D jobb kontrollálásában és a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának csökkentésében. Nincs azonban általános egyetértés abban, hogy mit jelent az egészséges táplálkozás.

Az elmúlt évtizedben számos olyan sejtfelszíni receptort fedeztek fel, amelyek reagálnak a szabad zsírsavakra (FFA-kra). Ezek a szabad zsírsav-receptorok (FFAR) a G-protein-kapcsolt 7-transzmembrán receptorok (GPR-ek) szupercsaládjába tartoznak, és mind részt vesznek az anyagcsere folyamatokban, az energiafelhasználásban és a gyulladásban. Következésképpen számos receptor felkeltette az érdeklődést, mint potenciális célpontok az anyagcsere- és gyulladásos betegségek, köztük az elhízás és a T2D kezelésében.

A hosszú láncú FFA-k által aktivált FFA1 (GPR40) erősen expresszálódik a hasnyálmirigy β-sejtjeiben, és fokozza a glükóz-stimulált inzulinszekréciót (GSIS) [4]. Bizonyíték van arra, hogy az FFA1 a bél enteroendokrin sejtjeiben is expresszálódik, ahol elősegíti az inkretin hormonok, például a GLP-1 és a glükóz-dependens inzulinotrop peptid (GIP) szekrécióját. A GLP-1 rendkívül érdekes az elhízás és a T2D kezelésére, mivel képes növelni a GSIS-t, fokozni a β-sejtek növekedését, növelni az inzulinérzékenységet, csökkenteni a gyomor motilitását, növelni a jóllakottságot és súlyvesztést okoz. A szelektív FFA1 agonistával, a TAK-875-tel publikált II. fázisú klinikai vizsgálat nagy hatékonyságot mutatott ki a plazma glükóz csökkentésében a hipoglikémia fokozott előfordulása nélkül, és jelentős érdeklődést váltott ki a receptor, mint a T2D kezelésének új célpontja iránt.

Az FFA4 (GPR120), amelyet a telítetlen hosszú láncú FFA aktivál, a gyomor-bélrendszerben, a zsírszövetben és a β-sejtekben expresszálódik, és a jelentések szerint elősegíti a GLP-1 szekrécióját a bélsejtekből, ellensúlyozza a gyulladást és növeli az inzulinszintet. érzékenység a zsírszövetben. Nevezetesen, a diszfunkcionális FFA4-et a közelmúltban összekapcsolták az elhízás kialakulásával egerekben és emberekben egyaránt. Ez jelentősen megnövelte a receptor iránti érdeklődést, mint az elhízás és az anyagcsere-betegségek célpontja. Ezt alátámasztják azok a jelek, amelyek arra utalnak, hogy a telítetlen FFA-k az FFA4-en keresztül visszaállítják a diéta által kiváltott hipotalamusz gyulladást, és ezáltal csökkentik a diéta által kiváltott elhízott egerek testsúlyát. Ezek az FFAR-ok tehát a test különböző szöveteiben expresszálódnak, ahol potenciálisan befolyásolhatják az anyagcsere- és gyulladásos állapotokat, például a T2D-t és az elhízást.

Ezek a funkciók együttesen és az élelmiszerekben található zsírsavak bősége arra utal, hogy az FFAR-ok az anyagcsere tápanyag-érzékelő szabályozóinak tekinthetők.

A Roux-en-Y gyomor-bypass (RYGB) műtét, amelyet gyakran súlyos elhízás kezelésére alkalmaznak, gyakran azonnali kedvező hatást fejt ki a glükóz metabolizmusára T2D-ben, gyakran teljes remisszióval. Ezek a hatások részben függetlenek a fogyástól, de a GLP-1 szintek jelentős növekedésével magyarázhatók közvetlenül a műtét után. Így úgy tűnik, hogy a hatás attól függ, hogy a tápanyagokat és a hasnyálmirigynedvet közvetlenül az ileum alsó részébe juttatják-e. Normális esetben az FFA-k gyorsan felszívódnak a gyomor-bél traktus felső részeiben. Ezért lehetséges, hogy az RYGB hatások részben az FFA1 és talán az FFA4 enteroendokrin stimulációjának tulajdoníthatók közvetlen tápanyagszállítással, azaz az FFA felszabadulásával a belekben. Ebben a PhD projektben megvizsgálandó hipotézis az, hogy egy specifikus, természetesen előforduló többszörösen telítetlen FFA, mind az FFA1, mind az FFA4 esetében bizonyítottan nagy hatékonyságú közvetlenül az alsó bélbe juttatva kisebb ráfordítással és kevesebb káros hatással utánozhatja az RYGB után megfigyelt jótékony hatásokat.

A fel nem szívódott FFA nagyobb terhelése a distalis vékonybélbe a 6,0 pH felett oldódó enterális bevonat kihasználásával érhető el, amely a disztális jejunum, az ileum és a vastagbél lumenében figyelhető meg, és független a vastagbéltől. növényvilág. Ez a bélben oldódó bevonat technológia jól bevált a gyógyszereknek az ileumba és a vastagbélbe juttatására. Ennek az elvnek a lehetséges pozitív hatásáról a közelmúltban számoltak be a T2D-s betegek egy kis csoportjában. Így kis mennyiségű laurinsav (egy C12 zsírsav) a bél disztálisba juttatása bélben oldódó bevonatú pelletekkel serkentette a GLP-1 szekréciót és csökkentette az étkezés utáni glükózszintet az étkezésre adott válaszként. Ebben a vizsgálatban nem vizsgáltak krónikus hatásokat. Bár a szerzők nem javasolják, a GLP-1 fokozott felszabadulása magában foglalhatja az FFAR1 és/vagy FFAR4 közvetlen stimulálását laurinsavval a disztális bélben.

A Dán Stratégiai Kutatási Tanács által támogatott FFARMED projekt részeként 36 releváns FFA-t és azok FFA1 és FFA4 agonista in vitro hatását vizsgálták, hogy azonosítsák a természetben előforduló leghatásosabb kettős FFA1/FFA4 agonistát. klinikai vizsgálatokhoz. Ezek közül a többszörösen telítetlen zsírsav (PUFA), a pinolénsav a többinél szignifikánsan nagyobb hatékonyságot mutatott, ezért választották ki további vizsgálatokra. E választás további alátámasztására a pinolénsav hatását kis dózisban (100 mg/kg) tesztelték 30 perccel az orális glükóz tolerancia teszt előtt egereken. Meggyőző módon a tisztított pinolénsav jelentősen javította a glükóz toleranciát a glükózszint csökkentésével a kontrollhoz (kukoricaolaj) képest. A hatásosság hasonló volt a gyógyszerészeti szelektív FFA1 agonistával (TUG-905) elérthez. A pinolénsav egy zsírsav, amelyet a szibériai fenyőmag, a koreai fenyőmag és más fenyők magjai tartalmaznak. A pinolénsav legnagyobb százaléka (~20%) a szibériai fenyőmagban és a belőle előállított olajban található. A koreai fenyőmag olajról hidrolizált FFA-ként, de trigliceridként nem adják, növeli a GLP-1 szekrécióját és csökkenti az étvágyat túlsúlyos nőstényeknél. Ez összhangban van az egereken végzett korábbi eredményekkel, és azt jelzi, hogy a tisztított pinolénsav jobb lehet a glükóz metabolizmus javításában.

Hipotézisek: A leírtak szerint az FFA1 és FFA4 expressziója a bél enteroendokrin sejtjein, a hasnyálmirigy béta-sejtjein és a zsírszövetben összefüggésbe hozható 1) a GLP-1 fokozott szekréciójával, és ezáltal a GSIS inkretin által közvetített növekedésével és a glukagon szekréció elnyomásával, 2) közvetlen pozitív hatás a GSIS-re, 3) csökkenti a gyulladást és 4) javítja az inzulinérzékenységet. A fenti megállapítások alapján a kutatók számos klinikai vizsgálatot végeznek a szibériai fenyőmagból származó pinolénsav felhasználásával, mint természetesen előforduló kettős FFA1/FFA4 agonistaként. A kutatók azt feltételezik, hogy kis mennyiségű pinolénsav lenyelése, bélben oldódó bevonatú pelletként, az alsó belekben oldva 1) fokozza a GLP-1 szekréciót azáltal, hogy stimulálja az FFA1/FFA4-et az enteroendokrin sejteken, ami javítja a GSIS-t és a jóllakottságot, 2) fokozza a GSIS-t. az FFA1 közvetlen stimulálásával a béta-sejteken, és 3) csillapítja az inzulinrezisztens állapotokban, például elhízásban és T2D-ben észlelt alacsony fokú gyulladást az FFA4 stimulálásával a zsírsejteken.

A tanulmány célja a következők vizsgálata: A késleltetett felszabadulású pinolénsav (hidrolizált fenyőmagolaj) dózis-válasz hatása a glükóz toleranciára, az inzulin- és inkretin szekrécióra, az étvágyra és a tolerálhatóságra egészséges emberekben.

Ez a regisztráció az öt tervezett kísérleti tanulmányból a harmadikra ​​vonatkozik, amelyek a hidrolizált fenyőmagolaj hatását vizsgálják a glükóz anyagcserére orális glükóz tolerancia teszt során.