硼替佐米和替莫唑胺在具有未甲基化 MGMT 启动子的复发性胶质母细胞瘤中的作用 (BORTEM-17) (BORTEM-17)
2024年2月27日 更新者：Haukeland University Hospital
硼替佐米对未甲基化 MGMT 启动子对替莫唑胺 1B/II 期研究的复发性胶质母细胞瘤的敏感性
该 IB/II 期试验旨在研究以特定时间表接受硼替佐米和替莫唑胺治疗的具有未甲基化 MGMT 启动子的复发性胶质母细胞瘤患者的安全性和生存益处。
研究概览
详细说明
患有具有功能性 O6 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 (MGMT) DNA 修复酶的肿瘤的患者可有效修复替莫唑胺造成的 DNA 损伤，并从这种化疗中获得有限的益处。 如果在 MGMT 酶耗尽时按照精确的时间表进行化疗，则硼替佐米会耗尽 MGMT 酶，从而恢复肿瘤对替莫唑胺的敏感性。 此外，Bortezomib 通过阻断自噬通量来抑制肿瘤细胞的生长。 替莫唑胺会在癌细胞中引起遗传毒性应激，而癌细胞又会通过诱导自噬等保护过程做出反应。 如果先验地阻断自噬和 MGMT DNA 修复酶，则替莫唑胺的疗效将得到增强。 因此，在给予替莫唑胺之前用硼替佐米预处理肿瘤会导致 DNA 修复酶耗竭和自噬诱导的存活信号的阻断。 综合效应将使肿瘤对治疗敏感，提高化疗疗效并延长患者的生存结果。
假设：在替莫唑胺之前使用硼替佐米进行预处理将使具有未甲基化 MGMT 启动子的复发性 GBM 在姑息治疗中对标准 TMZ 敏感。
客观的：
- 硼替佐米与替莫唑胺联合给药的安全性和耐受性评估。
- 当作为联合疗法给药时，确定 TMZ 的最佳剂量
- 估计在与替莫唑胺组合之前用硼替佐米预处理后复发或进展的胶质母细胞瘤患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。
关键次要目标
- 通过 RANO 和 NANO 标准评估的肿瘤对治疗的反应
- 确定与治疗反应相关的血液和肿瘤组织的生理、分子和生化变化。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
63
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习联系方式
- 姓名：Dorota Goplen, MD, PhD
- 电话号码：+47 55974019
- 邮箱：dgop@helse-bergen.no
研究联系人备份
- 姓名：Martha E Chekenya, PhD, Dr. Philos
- 电话号码：+47 55586380
- 邮箱：martha.enger@uib.no
学习地点
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Bergen、挪威、5021
- 招聘中
- Haukeland University Hospital
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接触：
- Dorota Goplen, MD, PhD
- 电话号码：+4755974019
- 邮箱：dgop@helse-bergen.no
-
接触：
- Jorunn Brekke, MD
- 电话号码：+4755970986
- 邮箱：joub@helse-bergen.no
-
Oslo、挪威、0424
- 招聘中
- Oslo University Hospital
-
接触：
- Petter Brandal, MD
- 邮箱：pebra@ous-hf.no
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 预期寿命 > 8 周
- 经组织学证实的颅内胶质母细胞瘤 (GBM)，具有 MGMT 未甲基化启动子
- 必须提交手术过程中未染色的石蜡块和/或冷冻保存的肿瘤组织
- 放射学 (MRI) 证实的肿瘤复发/进展自完成放疗后 ≥ 12 周
- 可测量的复发性肿瘤
- 肿瘤不适用于放射手术
- 如果以前用伽马刀治疗过，则至少需要一个照射区域外的可评估病灶，除非放射外科手术后的时间为 12 周或更长时间
- 在执行任何研究相关程序之前获得研究参与和肿瘤、血样采集的书面知情同意书。
- Karnofsky 表现状态 ≥ 70
- 白细胞 ≥ 3,000/毫米^3
- 主动降噪 ≥ 1,500/毫米^3
- 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3
- 血红蛋白 ≥ 10 g/dL（允许输血）
- 胆红素 < 正常上限 (ULN) 的 2.5 倍
- 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) < ULN 的 2.5 倍
- 估计 GFR ≥ 60 mL/分钟
- 血清钠 > 130 mmol/L
- 血清钾水平在正常范围内
- 入组前至少 1 周稳定或减少皮质类固醇剂量
- 入学前不超过 14 天的妊娠试验阴性
- 有生育能力的患者和有生育潜力的男性患者的女性伴侣必须采取充分的避孕措施
- EIAED 患者必须过渡到非 EAIED ≥ 2 周
- 允许使用未分级和/或低分子量肝素
- 以前接受过神经外科治疗且符合研究条件的患者
排除标准：
- 对硼替佐米、硼或甘露醇过敏
- 使用替莫唑胺的任何禁忌症
- 周围神经病变 ≥ 2 级
- 以前单独使用贝伐单抗或洛莫司汀治疗或作为复发性胶质母细胞瘤的联合疗法（允许在胶质母细胞瘤发展之前将 PCV 作为低级别胶质瘤的主要治疗方法）
- 过去 6 个月内发生过心肌梗塞
- NYHA III 级或 IV 级心力衰竭
- 不受控制的心绞痛
- 严重的不受控制的室性心律失常
- 急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据
- 已知心力衰竭
- 会干扰研究参与的严重医学或精神疾病，包括但不限于以下任何一项：
- 需要静脉注射抗生素的持续或活动性感染
- 会限制遵守研究要求的精神疾病和/或社交情况
- 与显着免疫功能低下状态相关的疾病（例如，HIV、系统性红斑狼疮）
- 过去 6 个月内有中风史
- 过去 3 年内的其他恶性肿瘤，完全切除的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位恶性肿瘤（即宫颈癌）或治愈性治疗后的低风险前列腺癌除外
- 研究者认为无法通过适当的治疗充分控制或会损害患者耐受这种治疗的能力的重大医学疾病
- 会掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病
- 病毒性肝炎（HBV 表面抗原阳性）或活动性丙型肝炎感染
- 其他试验性药物必须在治疗前至少 12 周停用，否则必须在进入研究前确认其他试验性治疗的治疗失败。 如果确认在其他实验性治疗期间出现进展，则先前治疗与 BORTEM-17 之间的时间间隔可缩短至 4 周
- CYP450 3A4 的并发诱导剂（例如，酶诱导抗癫痫药 [EIAED]）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：硼替佐米和替莫唑胺
Botezomib 1.3 mg/m2 在第 1、4、7 天静脉注射，在每个 4 周的化疗周期中与口服替莫唑胺在三个剂量水平：150 mg/m2、175 mg/m2 和 200 mg/m2 5 天/周，每 4从第 3 天开始的几周。
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在研究的 IB 阶段，将执行以下 TMZ 剂量递增：第一组 3 名患者将接受 150 mg/m2 的 IMP (TMZ)，每 4 周 5 天。
如果该组中的一名患者出现剂量限制性毒性，则另一组 3 名患者将接受相同剂量水平的治疗，直到 3-6 名组中的 2 名或更多患者出现 DLT。
患者将接受在研究的 IB 阶段确定的最大推荐起始剂量的替莫唑胺和硼替佐米治疗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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硼替佐米-替莫唑胺最大耐受剂量
大体时间：6个月
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硼替佐米后给予 TMZ 的患者内和患者间剂量递增期
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6个月
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总生存期
大体时间：1年
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1 年总生存期
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1年
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无进展生存期
大体时间：6个月
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6 个月无进展生存期
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6个月
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进展时间
大体时间：4年
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中位时间
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4年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗反应的生物标志物
大体时间：4年
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通过确定与治疗反应相关的血液和肿瘤组织的生理、分子和生化变化来鉴定新型肿瘤生物标志物
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4年
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肿瘤反应
大体时间：4年
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根据 RANO 标准通过对比增强 MRI 进行评估
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4年
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临床反应
大体时间：4年
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根据 NANO 标准评估神经系统状态
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4年
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毒性评估
大体时间：4年
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SAE，所有等级的血液学和非血液学毒性
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4年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Dorota Goplen, MD, PhD、Haukeland University Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年8月30日
初级完成 (估计的)
2025年6月30日
研究完成 (估计的)
2025年12月31日
研究注册日期
首次提交
2018年8月21日
首先提交符合 QC 标准的
2018年8月21日
首次发布 (实际的)
2018年8月22日
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
2024年2月29日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年2月27日
最后验证
2024年2月1日
更多信息
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