SRC 抑制作为帕金森病精神病的潜在靶点 (SCRIPT)

帕金森病 (PD) 是一种神经退行性疾病，在 60 多岁的人群中患病率为 1%，并且还会影响年轻人。 除了运动障碍或强直等运动症状外，许多患者还会出现非运动症状，其中精神病最为常见（Chang 和 Fox，2016 年）。 目前对帕金森病精神病的治疗包括非典型抗精神病药，例如喹硫平、氯氮平和匹莫万色林（一种 5-HT2a 反向激动剂）。 匹莫范色林最近在美国被批准用于 PD 精神病治疗；它已被证明对减少整体幻觉有整体效果，但对视觉幻觉没有特别影响。 功能性神经影像学证据证实 PD 精神病患者的腹侧视觉通路活动功能失调，视觉刺激后新陈代谢、血流和大脑激活发生改变（Chang 和 Fox，2016 年）。 在腹侧视觉通路之外，两项针对有视觉幻觉的 PD 患者的影像学研究表明，默认模式网络内的连通性发生了改变，这是一种与许多神经精神疾病有关的大脑系统，指向更广泛的异常（Chang 和 Fox，2016 年）。 结构成像研究显示腹侧视觉通路内有一些萎缩，但也涉及视觉处理区域以外的大脑区域，包括顶叶、额叶、小脑和海马区域（Ffytche 等人，2017 年）。 此外，尽管支持帕金森病精神病的血清素能功能障碍尚未完全了解，但使用迷幻剂进行的动物研究已经指出 5-HT2A 和 mGlu2 受体的二聚化以及特定下游信号通路的过度募集。 Src 激酶抑制是阻断 5-HT2A 受体激动作用的致幻作用的潜在机制。 Src 激酶抑制剂 Saracatinib 已显示可降低裸盖菇素（一种在裸盖菇蘑菇中发现的天然产生的致幻剂（Byock，2018 年））诱导的迷幻效应强度，并减弱健康志愿者的社会认知和大脑变化。 我们将使用视觉处理任务测试 Saracatinib 对与视觉处理相关的大脑活动的影响，在以前的裸盖菇素研究中已知对 5-HT2a 受体刺激敏感（Carter 等人，2004 年），以及视觉识别任务（ Meppelink 等人，2009 年）已知对 PD 精神病敏感，均使用最新实施的多回波血氧水平依赖性 (BOLD) 功能磁共振成像 (fMRI) 进行扫描。 我们的目标是进行一项双盲交叉设计研究，以观察 Saracatinib 和安慰剂治疗对 26 名 PD 伴精神病患者的影响。 现有数据表明，10 天的 Saracatinib 给药将达到一个已知的稳态水平，该水平在阿尔茨海默病患者中具有良好的耐受性（Nygaard 等人，2015 年）。 因此，参与者将口服 100 毫克的 Saracatinib 或安慰剂作为两片 50 毫克的药片，每天服用一次，持续 14 天。 参与者将在第 14 天返回诊所接受最后一剂 Saracatinib 或安慰剂、fMRI 和 EEG 扫描、认知评估、身体检查和血液筛查。 然后，参与者将进入第二个治疗组，在那里他们将接受另外 14 天的 saracatinib 或安慰剂给药，具体取决于他们在第一个治疗组中的组别。 治疗组之间将有至少 2 周的清除期，以避免潜在的遗留效应。