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L'inhibition du SRC comme cible potentielle de la psychose de la maladie de Parkinson (SCRIPT)

12 août 2019 mis à jour par: King's College London

Une étude randomisée, équilibrée, à double insu et à double insu pour évaluer les effets de l'inhibiteur de la kinase SRC, Saracatinib, sur l'activité cérébrale associée au traitement visuel chez les patients atteints de psychose de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson est souvent caractérisée par des symptômes de mouvement tels que la rigidité et la bradykinésie, cependant, il existe un certain nombre de symptômes non moteurs qui peuvent avoir un impact significatif sur la qualité de vie. L'un des symptômes non moteurs les plus courants de la maladie de Parkinson est l'hallucination visuelle (lorsque quelqu'un voit des choses qui n'existent pas en dehors de son esprit). . Des découvertes récentes ont conduit à l'approbation d'un médicament appelé Pimavanserin comme traitement de la psychose de la MP aux États-Unis. Sur la base d'autres études récentes, nous pensons que le saracatinib, un médicament qui interagit au sein du même système que la pimavansérine, est un traitement potentiel de la psychose de la MP. Il a été démontré que le saracatinib réduit l'intensité de l'effet psychédélique induit par la psilocybine (un psychédélique naturel présent dans les champignons psilocybe) et atténue la cognition sociale et les changements cérébraux chez des volontaires sains. Le but de cette étude est de tester les effets d'une dose de 14 jours de saracatinib ou d'un placebo sur 30 volontaires atteints de psychose de la MP. Notre objectif est d'utiliser la neuroimagerie combinée à la psychopharmacologie pour prouver qu'une nouvelle approche de traitement putative peut moduler l'activation anormale du cortex visuel chez les patients atteints de psychose de la MP. Si elle est positive, cette étude de preuve de mécanisme fournirait une plate-forme solide pour poursuivre des études de modification des symptômes avec le saracatinib.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative dont la prévalence est de 1 % chez les plus de 60 ans et qui touche également les jeunes adultes. En plus des symptômes moteurs tels que l'akinésie ou la rigidité, de nombreux patients présentent également des symptômes non moteurs dont la psychose est la plus courante (Chang et Fox, 2016). Les traitements actuels de la psychose de la maladie de Parkinson comprennent des antipsychotiques atypiques tels que la quétiapine, la clozapine et la pimavansérine (un agoniste inverse de la 5-HT2a). La pimavansérine a récemment été approuvée aux États-Unis comme traitement de la psychose de la MP ; il a été démontré qu'il a un effet global sur la réduction des hallucinations dans son ensemble, mais pas sur les hallucinations visuelles en particulier. Les preuves de neuroimagerie fonctionnelle confirment une activité dysfonctionnelle des voies visuelles ventrales dans la psychose de la MP avec une altération du métabolisme, du flux sanguin et de l'activation cérébrale suite à une stimulation visuelle (Chang et Fox, 2016). En dehors des voies visuelles ventrales, deux études d'imagerie chez des patients parkinsoniens souffrant d'hallucinations visuelles ont montré une connectivité altérée au sein du réseau en mode par défaut, un système cérébral impliqué dans de nombreuses affections neuropsychiatriques, indiquant des anomalies plus répandues (Chang et Fox, 2016). Les études d'imagerie structurelle montrent une certaine atrophie dans les voies visuelles ventrales, mais impliquent également des régions cérébrales en dehors des zones de traitement visuel, notamment les régions pariétales, frontales, cérébelleuses et hippocampiques (Ffytche et al., 2017). De plus, même si le dysfonctionnement sérotoninergique qui sous-tend la psychose de la maladie de Parkinson n'est pas entièrement compris, des études animales avec des psychédéliques ont mis en évidence la dimérisation des récepteurs 5-HT2A et mGlu2 et le sur-recrutement de voies de signalisation spécifiques en aval. L'inhibition de la kinase Src est un mécanisme potentiel pour bloquer les effets hallucinogènes de l'agonisme des récepteurs 5-HT2A. L'inhibiteur de la kinase Src, Saracatinib, a montré qu'il réduisait l'intensité de l'effet psychédélique induit par la psilocybine (un psychédélique naturel présent dans les champignons psilocybe (Byock, 2018)) et atténuait la cognition sociale et les changements cérébraux chez des volontaires sains. Nous testerons les effets du Saracatinib sur l'activité cérébrale associée au traitement visuel en utilisant une tâche de traitement visuel, connue pour être sensible à la stimulation des récepteurs 5-HT2a dans des études antérieures avec la psilocybine (Carter et al., 2004), et une tâche de reconnaissance visuelle ( Meppelink et al., 2009) avec une sensibilité connue à la psychose de la MP, tous deux scannés à l'aide de la dernière mise en œuvre de l'imagerie par résonance magnétique (fMRI) fonctionnelle multi-écho dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD). Notre objectif est de mener une étude de conception croisée en double aveugle, examinant les effets du Saracatinib et du traitement placebo sur 26 patients atteints de MP avec psychose. Les données existantes montrent que 10 jours d'administration de Saracatinib permettront d'atteindre un niveau d'état d'équilibre connu pour être bien toléré chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (Nygaard et al., 2015). Par conséquent, les participants recevront une dose orale de 100 mg de Saracatinib ou un placebo sous forme de deux comprimés de 50 mg à prendre une fois par jour pendant 14 jours. Les participants retourneront à la clinique le jour 14 pour leur dernière dose de Saracatinib ou de placebo, des analyses IRMf et EEG, des évaluations cognitives, un examen physique et un dépistage sanguin. Les participants passeront ensuite au deuxième bras de traitement où ils recevront 14 jours supplémentaires de dosage avec du saracatinib ou un placebo en fonction du groupe dans lequel ils se trouvaient pour le premier bras de traitement. Il y aura un minimum de 2 semaines de sevrage entre les bras de traitement pour éviter les effets de report potentiels.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

30

Phase

  • Première phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

38 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Comprendre les procédures de l'étude et accepter de participer en fournissant un consentement éclairé écrit.
  • Avoir un diagnostic confirmé de la maladie de Parkinson en utilisant les critères de la banque de cerveaux britanniques internationalement acceptés.
  • Être un homme ou une femme
  • Être droitier
  • Âgé de 40 ans ou plus
  • Être jugé en bonne santé par l'investigateur, sur la base d'évaluations cliniques comprenant des tests de sécurité en laboratoire, des antécédents médicaux, un examen physique, un ECG à 12 dérivations et des mesures des signes vitaux effectuées lors du dépistage et avant l'administration de la dose initiale du médicament à l'étude.
  • Avoir un score d'au moins 22 au Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
  • Avoir un diagnostic de MP idiopathique de gravité modérée
  • Avoir un score combiné d'au moins 6 ou un score individuel d'au moins 4 à l'inventaire neuropsychiatrique (NPI [20]) 23 items A (délires) et/ou B (hallucinations).

Critère d'exclusion:

  • Est une femme en âge de procréer
  • prend actuellement des médicaments anticholinergiques
  • prend actuellement un médicament connu pour être un inducteur ou un inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4.
  • A une incapacité continue, des antécédents médicaux ou neurologiques, une déficience cognitive ou des conditions qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude ou les évaluations cliniques.
  • Refuse de se retirer de la quétiapine (voir rubrique 4.7).
  • A des antécédents familiaux de psychose chez un parent au premier degré
  • A un accès artériel / veineux périphérique médiocre ou un traumatisme récent du poignet qui limitera la capacité d'accéder aux veines.
  • Utilise actuellement des médicaments sur ordonnance ou en vente libre et des suppléments à base de plantes, qui sont réputés affecter l'intégrité de l'étude, dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament d'essai. Exceptionnellement, le paracétamol ou l'acétaminophène peuvent être utilisés à la dose de 1 g/jour.
  • A des antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des constituants de l'excipient.
  • A des antécédents de maladie fébrile dans les 5 jours précédant la première dose
  • A une coiffure qui affecterait l'enregistrement EEG.
  • A une condition affectant éventuellement l'absorption du médicament (par exemple, une gastrectomie).
  • A des antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 14 unités/semaine (6 verres de vin à 13,0 % (175 ml), 6 pintes de bière blonde ou de bière à 4,0 % (568 ml), 5 pintes de cidre à 4,5 % (568 ml) ou 14 verres de 10,0 % spiritueux (25 ml)) dans les 6 mois suivant le dépistage.
  • Utilise des produits contenant du tabac ou de la nicotine au-delà de l'équivalent de 5 cigarettes par jour.
  • Utilise des produits contenant de la caféine de l'équivalent de 5 tasses de café filtre ordinaire par jour
  • A un dépistage positif de drogue dans l'urine lors ou après la visite de dépistage lors de sa participation active à l'étude pour les opiacés, la méthadone, la cocaïne, les amphétamines (y compris la MDMA), les barbituriques, les benzodiazépines et les cannabinoïdes.
  • Ne veut pas ou ne peut pas se conformer aux directives sur le mode de vie.
  • A, de l'avis de l'investigateur, une condition médicale ou psychologique ou des circonstances sociales qui pourraient nuire à leur capacité à participer de manière fiable à l'étude, ou qui peuvent augmenter le risque pour eux-mêmes ou pour les autres en participant.
  • Est un homme et ne veut pas suivre les conseils en matière de contraception ou a une partenaire féminine en âge de procréer qui ne veut pas suivre les conseils en matière de contraception tout au long de l'étude.
  • Sérum alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine totale > 1,25 x LSN
  • Syndrome du QT long congénital connu
  • QTcF au repos de base > 470 ms sur ECG 12 dérivations
  • Anticorps de l'hépatite C positif, antigène de surface du virus de l'hépatite B ou anticorps de base du virus de l'hépatite B lors du dépistage
  • Connu pour avoir été testé positif au virus de l'immunodéficience humaine.
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré au cours des 3 derniers mois
  • En dessous de la limite inférieure de l'Hb normale, des globules blancs totaux et des neutrophiles dans le sang selon les plages de référence du laboratoire effectuant les tests.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Science basique
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Saracatinib ou placebo
Dans le premier bras de l'étude, les participants seront randomisés soit dans le groupe recevant le Saracatinib (médicament à l'étude) soit dans le groupe placebo.
Médicament: Saracatinib
AZD0530 (Saracatinib) 50 mg Comprimé Rose Rond 7,0 mm ADM P/5406/49. Deux comprimés à prendre chaque matin pendant 14 jours.
Médicament: Comprimé oral placebo
Placebo AZD0530 (Saracatinib) 50 mg Comprimé Rose Rond 7,0 mm ADM P/5406/37. Deux comprimés à prendre chaque matin pendant 14 jours.
Expérimental: Placebo ou Saracatinib (croisé)
Les groupes vont maintenant se croiser, c'est-à-dire que le groupe qui avait le médicament à l'étude dans le premier bras recevra le placebo dans le deuxième bras et le groupe qui avait le placebo dans le premier bras aura le médicament à l'étude dans le deuxième bras.
Médicament: Saracatinib
AZD0530 (Saracatinib) 50 mg Comprimé Rose Rond 7,0 mm ADM P/5406/49. Deux comprimés à prendre chaque matin pendant 14 jours.
Médicament: Comprimé oral placebo
Placebo AZD0530 (Saracatinib) 50 mg Comprimé Rose Rond 7,0 mm ADM P/5406/37. Deux comprimés à prendre chaque matin pendant 14 jours.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différence entre le médicament à l'étude et le placebo dans l'activité BOLD dans le flux visuel ventral pendant la reconnaissance visuelle par rapport à la mesure de la tâche de contrôle à l'aide de l'IRMf
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
Utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour examiner l'effet du saracatinib sur l'atténuation de la réponse réduite dans le flux visuel ventral sur les tâches de reconnaissance visuelle, par rapport au placebo.
2 mois (deux bras de traitement)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Différence entre le médicament à l'étude et le placebo dans l'activité BOLD dans la région occipito-temporale pendant la tâche de traitement visuel (illusion de Kanisza)
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
Utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) pour examiner la différence d'activité dépendante du niveau d'oxygène dans le sang dans les régions occipito-temporales entre le saracatinib et le placebo au cours d'une tâche de traitement visuel qui consiste à observer et à prendre des décisions concernant une illusion visuelle qui implique des formes qui créent le illusion de bords qui n'existent pas physiquement
2 mois (deux bras de traitement)
Modification de la négativité de l'incompatibilité (MMN) en microvolts (mV) et de la connectivité avec le hub cingulaire postérieur du réseau en mode par défaut
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
Utilisation de l'électroencéphalogramme (EEG) pour observer les changements dans l'activité cérébrale dans des zones spécifiques du cerveau dont on sait qu'elles fonctionnent ensemble.
2 mois (deux bras de traitement)

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Connectivité basée sur les graines à partir des régions d'intérêt (ROI) dans le cortex inférotemporal.
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
Utilisation de l'IRMf pour examiner la connectivité au sein du cortex inférotemporal.
2 mois (deux bras de traitement)
Différence entre le médicament à l'étude et le placebo dans l'amplitude du MMN à FZ sur l'EEG.
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
2 mois (deux bras de traitement)
Testez un modèle d'erreur de prédiction pour les effets du saracatinib sur l'activité cérébrale lors d'un paradigme de négativité d'inadéquation sur l'EEG.
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)
2 mois (deux bras de traitement)
Différence entre le médicament à l'étude et le placebo dans le score récapitulatif des facteurs sur les échelles d'évaluation des symptômes positifs dans la maladie de Parkinson (SAPS-PD) et l'inventaire neuropsychiatrique (NPI).
Délai: 2 mois (deux bras de traitement)

Échelle d'évaluation des symptômes positifs de la maladie de Parkinson (SAPS-PD) - une échelle de 9 questions qui pose des questions sur les symptômes non moteurs les plus fréquemment signalés de la maladie de Parkinson, notamment les hallucinations visuelles et les délires et la gravité des symptômes.

Inventaire neuropsychiatrique (NPI) - une échelle basée sur des informateurs qui a été développée pour évaluer les symptômes neuropsychiatriques. Il se compose de 12 éléments, mais les sections A et B sont respectivement des idées délirantes et des hallucinations. Si des symptômes sont présents, des informations supplémentaires sont obtenues par des questions sur la fréquence (échelle de 1 à 3) et la gravité (échelle de 1 à 4). Les scores totaux sont additionnés pour obtenir le score total NPI.
2 mois (deux bras de traitement)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

King's College London

Collaborateurs

King's College Hospital NHS Trust
AstraZeneca

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Mitul Mehta, King's College London

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

11 avril 2019

Achèvement primaire (Anticipé)

1 septembre 2021

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 septembre 2021

Dates d'inscription aux études

Première soumission

4 septembre 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

4 septembre 2018

Première publication (Réel)

7 septembre 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 août 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

12 août 2019

Dernière vérification

1 août 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 247303

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Nos procédures de consentement incluent la demande d'autorisation de partager des données anonymisées avec d'autres chercheurs. Si le consentement est donné, les données anonymisées seront ajoutées à notre base de données. Les chercheurs actuellement intéressés doivent demander l'accès à notre base de données.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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