肾上腺素能阻滞剂治疗早期帕金森病的心脏变化（方案 53136）

特发性帕金森氏病 (PD) 是一种病因不明的进行性神经退行性疾病，其特征是运动迟缓（运动缓慢）并伴有静息震颤和/或肌肉僵硬。 PD 通常与黑质致密部 (SNpc) 中多巴胺能神经元的显着损失有关。由此产生的黑质纹状体变性可以使用多巴胺转运蛋白 (DAT) 单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 成像技术进行检测和量化。 这种类型的成像最近在美国获准用于临床，它使用对纹状体中的 DAT 具有高亲和力的标记配体 (123I-Ioflupane)。 转运体的数量对突触前多巴胺能神经元的健康起着至关重要的作用，然后通过 SPECT 进行可视化。 早期 PD 患者的 123I-碘氟烷摄取减少 50-70%。

除了主要的运动症状外，PD 还具有大量“非运动”症状 (NMS)，这增加了总体发病率负担。 重要的是，非运动特征可能先于 PD 的诊断，有时会早几年。 它们包括自主神经（胃肠道功能障碍、心血管功能障碍伴直立性低血压 (OH)、泌尿和性功能障碍以及多汗症）、睡眠（睡眠启动和维持受损、快速眼动行为障碍 (RBD)、睡眠呼吸暂停和白天过度嗜睡），感觉（疼痛、嗅觉减退和视觉功能障碍）和神经精神障碍（快感缺失、冷漠、焦虑、抑郁、惊恐发作、痴呆和精神病）。

在 NMS 中，心脏自主神经异常是 PD 的一个常见特征，30% 的患者表现为直立性低血压，这是一种与疾病持续时间和严重程度相关的症状。 心脏交感神经支配 (CSI) 在 PD 和其他突触核蛋白病中也受到影响。 路易体 (LB) 病理学在 SNpc 中检测到时被广泛认为是 PD 的标志，在尸检时也在 PD 患者的窦房结神经节和心肌中发现。 尽管这两种情况都很普遍，但 CSI 损伤与心脏自主神经功能障碍之间的关系仍然知之甚少。

Iodine-123 meta-iodobenzylguanidine (123I-MIBG) 是一种无活性的生理类似物，可模拟去甲肾上腺素 (NE) 的动力学，并与 NE 竞争活性心脏摄取进入节后交感神经末梢，并通过 NE 转运蛋白储存在颗粒中. 123I-MIBG 心肌闪烁显像是一种公认​​的 CSI 测量方法，在 PD 患者中异常，具有特征性的心脏/纵隔 (H/M) 比率降低（早期和晚期摄取）和增加的洗脱率 (WR)。 123I-MIBG 摄取障碍是 PD 和其他突触核蛋白病特有的，可用于区分 PD 和路易体痴呆 (DLB) 与其他具有类似神经现象的疾病，例如多系统萎缩 (MSA)、进行性核上性麻痹 (PSP) 和皮质基底节变性 (CBD)。

基于在心外膜神经中使用酪氨酸羟化酶 (TH) 免疫染色的神经病理学研究，PD 中的 123I-MIBG 摄取缺陷归因于心脏交感神经去神经支配。 在 Braak 分期第 2 或第 3 期患有偶发路易体病 (ILBD) 且保留 TH 免疫反应性轴突的受试者中，有证据表明心外膜神经束（心脏交感神经的远端轴突）中存在 α-突触核蛋白聚集，这表明初步心脏交感神经去神经支配的发展阶段。 然而，虽然 123 I-MIBG 心肌闪烁显像异常与 RBD、嗅觉减退和便秘等运动前症状相关，但在具有 123 I-MIBG 心肌闪烁显像异常和公认的运动前症状体征的受试者中，没有心脏交感神经去神经支配的病理学证据局局长。 最后，尽管与 PD 诊断有特定关联，但对 CSI 损伤和黑质纹状体变性之间的关系知之甚少。 两项研究发现，通过 123I 碘氟烷 SPECT 测量的黑质纹状体多巴胺能变性与疾病不同阶段的 CSI 损伤之间存在很强的相关性。 123I-MIBG 摄取缺陷与疾病的进展相关。

有趣的是，CSI——因此 123I-MIBG 心脏摄取——在心力衰竭 (HF)、高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病和睡眠呼吸暂停等其他慢性疾病中受损，其异常模式与在帕金森病患者。 与心脏交感神经去神经支配相反，123I-MIBG 在这些慢性病症（尤其是心力衰竭）中的心脏摄取障碍被解释为交感神经系统 (SNS) 的过度活跃作为与特定器官衰竭相关的代偿机制（即 缺血后/特发性心力衰竭）。 事实上，123I-MIBG 心脏摄取具有预后价值，可用于对处于室性心律失常和猝死风险中的 HF 患者进行分层。 通过减少 SNS 多动症，长期使用 β 受体阻滞剂治疗可改善 123I-MIBG 心脏摄取并降低 HF 患者的死亡率。

许多可识别的 PD 诱因似乎与交感神经张力增加有关，包括最显着的脑外伤，但也包括微生物群扰动、空气污染、铁和锰等重金属，以及最终自身老化。 此外，有理由相信 SNS 过度活跃可能引发 PD 的主要运动前症状，包括嗅觉减退、便秘和 RBD。 最后，SNS 过度活跃通常会导致低频心率变异性 (HRV) 降低，这是与运动前期（尤其是 RBD）和早期 PD 相关的另一种临床症状。 有趣的是，低延迟摄取和高清除率，即 123 I-MIBG 闪烁显像指标增加的肾上腺素能驱动，通常在 PD 患者中描述。

基于这些考虑，研究人员假设神经退行性疾病中的 123I-MIBG 心脏损伤与 HF 等其他慢性疾病具有相同的病理生理学，至少在非常早期的运动前发展阶段是这样。 因此，用肾上腺素能阻滞剂治疗 SNS 多动症将改善 PD 患者的心脏交感神经去神经支配，为该过程是可逆的提供证据。 如果这是真的，那么在 PD 中早期检测 123I-MIBG 心脏损伤，特别是在运动前阶段，可能会为使用肾上腺素能阻滞剂 - 或能够减少 SNS 多动症的类似化合物 - 进行治疗创造一个相当大的机会窗口，这可能会导致长期受益，例如延缓神经退行性过程和神经系统症状的发作。 这可以使用黑质纹状体多巴胺能闪烁显像术（DAT 扫描）进行记录和监测，该策略将实施双重成像算法以提供神经退行性过程的早期和可行的生物标志物。

在肾上腺素能阻滞剂中，卡维地洛特别适合阻断受损的交感神经过度激活，因为它对肾上腺素能受体有多种作用，包括 β-1 和 β-2 肾上腺素能阻断和 α-1 肾上腺素能阻滞，此外还有抗氧化活性，L型钙通道阻滞剂，并抑制应激激活蛋白激酶。 目前卡维地洛口服制剂的吸收通常快速且完全，平均消除半衰期约为 8 小时。 卡维地洛的高亲脂性结构使其成为最容易穿过血脑屏障的 β 受体阻滞剂之一。 通过 123 I-MIBG 心肌摄取测量，卡维地洛比美托洛尔和其他选择性 β 受体阻滞剂更能降低交感神经活动。 此外，由于其 α-1 肾上腺素能阻断特性，卡维地洛可能对嗅觉功能障碍和胰岛素抵抗产生有益影响，这两种异常通常与 PD 的神经退行性过程相关。 肾上腺素能阻滞剂与包括 RBD 在内的睡眠障碍有关，尽管后者是基于孤立的轶事报告。 β-受体阻滞剂对睡眠质量和持续时间的负面影响似乎与抑制夜间褪黑激素水平有关。 然而有趣的是，卡维地洛与褪黑激素抑制无关。

该初步研究的目的是研究肾上腺素能阻滞剂卡维地洛治疗对具有明确运动前 PD 风险（即 嗅觉减退和 RBD）和基线 123I-MIBG 摄取异常，有或没有 123I-碘氟烷摄取异常或 PD 运动症状。 闪烁显像变化将与 PD 的运动和非运动严重程度相关，通过经过验证的临床量表和心脏自主神经功能测试进行测量。