초기 파킨슨병의 심장 변화에 대한 아드레날린성 차단제(프로토콜 53136)

특발성 파킨슨병(PD)은 정체불명의 떨림 및/또는 근육 경직과 관련된 완만한 운동(움직임의 느림)을 특징으로 하는 알려지지 않은 병인의 진행성 신경변성 장애입니다. PD는 일반적으로 흑질 치밀부(SNpc)에서 도파민성 뉴런의 상당한 손실과 관련이 있습니다. 결과적인 흑색-선조체 변성은 도파민 수송체(DAT) 단일 광자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT) 이미징 기술을 사용하여 감지하고 정량화할 수 있습니다. 최근 미국에서 임상용으로 승인된 이러한 유형의 이미징은 선조체의 DAT에 높은 친화력을 가진 표지된 리간드(123I-Ioflupane)를 사용합니다. 그런 다음 시냅스 전 도파민 신경세포의 건강에 결정적인 역할을 하는 수송체의 양을 SPECT로 시각화합니다. 123I-Ioflupane 섭취는 초기 PD 환자에서 50-70% 감소합니다.

기본 운동 증상 외에도 PD는 전반적인 이환율 부담을 더하는 많은 수의 "비운동" 증상(NMS)을 특징으로 합니다. 중요한 것은 비운동 기능이 파킨슨병 진단보다 몇 년 더 선행될 수 있다는 것입니다. 여기에는 자율신경(위장 기능 장애, 기립성 저혈압(OH)을 동반한 심혈관 기능 장애, 비뇨기 및 성기능 장애, 다한증), 수면(수면 시작 및 유지 장애, 빠른 안구 운동 장애(RBD), 수면 무호흡증 및 과도한 주간 졸음), 감각(통증, 후각저하, 시각장애) 및 신경정신계 장애(무쾌감, 무관심, 불안, 우울증, 공황발작, 치매, 정신병).

NMS 중에서, 심장 자율신경이상증은 PD의 일반적인 특징이며, 환자의 30%에서 기립성 저혈압으로 나타나며, 이 증상은 질병 기간 및 중증도와 관련이 있습니다. 심장 교감 신경 분포(CSI)는 PD 및 기타 시누클레이노병증에서도 영향을 받습니다. SNpc에서 검출될 때 PD의 마커로 널리 간주되는 Lewy Body(LB) 병리학은 부검 시 PD 환자의 동방 결절 신경절 및 심근에서도 발견됩니다. 두 가지 조건의 높은 유병률에도 불구하고 CSI 손상과 심장 자율신경실조증 사이의 관계는 여전히 잘 알려져 있지 않습니다.

요오드-123 메타-요오도벤질구아니딘(123I-MIBG)은 노르에피네프린(NE)의 동역학을 모방하고 NE 수송 단백질에 의해 과립으로 저장되는 절후 교감 신경 말단으로의 활성 심장 흡수를 위해 NE와 경쟁하는 비활성 생리학적 유사체입니다. . CSI의 허용된 척도인 123I-MIBG 심근 섬광조영술은 PD 환자에서 비정상적이며 Heart/Mediastinum(H/M) 비율(조기 및 후기 흡수)의 특징적인 감소와 WR(세척률) 증가가 있습니다. 123I-MIBG 흡수 손상은 PD 및 기타 시뉴클레인병증에 특이적이며 루이소체를 동반한 PD 및 치매(DLB)를 다계통 위축(MSA), 진행성 핵상 마비(PSP) 및 피질기저 변성(CBD).

PD에서 123I-MIBG 흡수 결핍은 심외막 신경에서 티로신 수산화효소(TH) 면역염색을 사용한 신경병리학적 연구에 기초한 심장 교감신경 탈신경에 기인합니다. TH 면역반응성 축삭이 보존된 Braak 병기의 2단계 또는 3단계에서 부수적인 루이소체병(ILBD) 환자의 심외막 신경 다발(심장 교감 신경의 말단 축색 돌기)에 알파-시누클레인 응집의 증거가 있습니다. 심장 교감신경 탈신경의 발달 단계. 그러나, 123I-MIBG 심근 신티그래피 이상은 RBD, 저산소증 및 변비와 같은 전운동 증상과 상관관계가 있는 반면, 123I-MIBG 심근 신티그래피 이상 및 인식된 전운동 증상의 징후가 있는 피험자에서 심장 교감신경 탈신경의 병리학적 증거는 없습니다. PD의. 마지막으로 PD 진단과의 구체적인 연관성에도 불구하고 CSI 손상과 흑색선조체 변성 사이의 관계는 잘 알려져 있지 않습니다. 2건의 연구에서 123I Ioflupane SPECT로 측정한 흑질선조체 도파민성 변성과 다양한 질병 단계에서의 CSI 손상 사이에 강한 상관관계가 있음을 발견했습니다. 123I-MIBG 흡수 결핍은 질병의 진행과 관련이 있습니다.

흥미롭게도, CSI(따라서 123I-MIBG 심장 흡수)는 심부전(HF), 고혈압, 당뇨병, 만성 폐쇄성 폐질환 및 수면 무호흡증과 같은 다른 만성 질환에서 손상됩니다. PD 환자. 심장 교감 신경 차단과는 반대로, 이러한 만성 질환, 특히 HF에서 123I-MIBG 심장 흡수 장애는 특정 장기 부전(즉, 허혈성/특발성 심부전 후). 사실, 123I-MIBG 심장 흡수는 예후적 가치가 있으며 심실성 부정맥 및 급사의 위험이 있는 심부전 환자를 계층화하는 데 사용할 수 있습니다. SNS 과잉 행동을 줄임으로써 베타 차단제로 만성 치료하면 123I-MIBG 심장 흡수가 향상되고 심부전 환자의 사망률이 감소합니다.

PD에 대한 인식 가능한 많은 트리거는 특히 뇌 외상 손상뿐만 아니라 미생물 교란, 대기 오염, 철 및 망간과 같은 중금속 및 최종적으로 노화 자체를 포함하여 증가된 교감 톤과 관련이 있는 것으로 보입니다. 또한 SNS 과잉 활동이 저산소증, 변비 및 RBD를 포함하는 PD의 주요 전운동 증상을 유발할 수 있다고 믿을만한 이유가 있습니다. 마지막으로, SNS 과잉 활동은 일반적으로 전운동(특히 RBD) 및 초기 PD와 관련된 또 다른 임상 징후인 저주파 심박 변이도(HRV)를 감소시킵니다. 흥미롭게도, 증가된 아드레날린성 충동의 123I-MIBG 신티그래피 지표인 낮은 지연 흡수 및 높은 세척율은 일반적으로 PD 환자에서 설명됩니다.

이러한 고려 사항을 기반으로 연구자들은 신경퇴행성 질환의 123I-MIBG 심장 손상이 적어도 매우 초기의 발달 전 운동 단계에서 HF와 같은 다른 만성 질환과 동일한 병태생리학을 공유한다고 가정합니다. 따라서 아드레날린성 차단제로 SNS 기능 항진을 치료하면 PD 환자의 심장 교감신경 탈신경이 개선되어 이 과정이 가역적이라는 증거가 제공됩니다. 이것이 사실이라면, 특히 운동 전 단계에서 PD에서 123I-MIBG 심장 손상의 조기 발견은 아드레날린성 차단제 또는 SNS 과잉 행동을 감소시킬 수 있는 유사한 화합물로 치료할 수 있는 상당한 기회를 창출할 수 있습니다. 신경 퇴행성 과정 지연 및 신경 증상의 시작과 같은 장기적인 이점. 이는 신경변성 과정의 초기 및 실행 가능한 바이오마커를 제공하기 위해 이중 이미징 알고리즘을 구현하는 전략인 흑질선조체 도파민 신티그래피(DAT 스캔)를 사용하여 문서화하고 모니터링할 수 있습니다.

아드레날린성 차단제 중에서 카르베딜롤은 β-1 및 β-2 아드레날린성 차단, α-1 아드레날린성 차단, 항산화 활성, L -유형 칼슘 채널 차단 및 스트레스 활성화 단백질 키나아제 억제. Carvedilol의 현재 경구 제형의 흡수는 일반적으로 빠르고 완전하며 평균 제거 반감기는 약 8시간입니다. Carvedilol의 높은 친유성 구조는 혈액 뇌 장벽을 가장 쉽게 통과하는 베타 차단제 중 하나입니다. Carvedilol은 123I-MIBG 심근 흡수로 측정할 때 metoprolol 및 기타 선택적 베타 차단제보다 교감신경 활동의 더 큰 감소와 관련이 있습니다. 또한 α-1 아드레날린성 차단 특성으로 인해 Carvedilol은 후각 기능 장애 및 인슐린 저항성, PD의 신경변성 과정과 자주 관련된 두 가지 이상에 유익한 효과를 나타낼 수 있습니다. 아드레날린성 차단제는 RBD를 포함한 수면 장애와 관련이 있지만 후자는 고립된 일화적 보고에 근거합니다. 수면의 질과 지속 시간에 대한 베타 차단제의 부정적인 영향은 야간 멜라토닌 수준의 억제와 관련이 있는 것으로 보입니다. 그러나 흥미롭게도 Carvedilol은 멜라토닌 억제와 관련이 없습니다.

이 파일럿 연구의 목적은 정의된 전운동 PD 위험이 있는 피험자 집단(즉, 123I-Ioflupane 섭취 이상 또는 PD 운동 증상이 있거나 없는 비정상적인 베이스라인 123I-MIBG 섭취. Scintigraphic 변화는 검증된 임상 척도 및 심장 자율 기능 테스트로 측정된 PD의 운동 및 비운동 중증도와 상관 관계가 있습니다.