Adrenergiset salpaajat sydämen muutoksiin varhaisessa Parkinsonin taudissa (pöytäkirja 53136)

Idiopaattinen Parkinsonin tauti (PD) on etiologialtaan tuntematon etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, jolle on ominaista bradykinesia (liikkeiden hidastuminen), joka liittyy vapinaan levossa ja/tai lihasjäykkyyteen. PD liittyy tyypillisesti dopaminergisten hermosolujen merkittävään häviämiseen substantia nigra pars compactassa (SNpc). Tuloksena oleva nigro-striataalinen degeneraatio voidaan havaita ja kvantifioida käyttämällä dopamiininkuljettajan (DAT) yhden fotoniemission tietokonetomografia (SPECT) -kuvaustekniikkaa. Tämäntyyppinen kuvantaminen, joka on äskettäin hyväksytty kliiniseen käyttöön Yhdysvalloissa, käyttää leimattua ligandia (123I-Ioflupaani), jolla on korkea affiniteetti DAT:hen striatumissa. Sen jälkeen SPECT visualisoi kuljettajan määrän, jolla on ratkaiseva rooli presynaptisten dopaminergisten hermosolujen terveydessä. 123I-ioflupaanin otto vähenee 50-70 % potilailla, joilla on varhainen PD.

Pääasiallisten motoristen oireiden lisäksi PD:lle on ominaista suuri määrä "ei-motorisia" oireita (NMS), jotka lisäävät yleistä sairastuvuustaakkaa. Tärkeää on, että ei-motoriset ominaisuudet voivat edeltää PD:n diagnoosia, joskus useita vuosia. Niihin kuuluvat autonomiset (ruoansulatuskanavan toimintahäiriöt, sydän- ja verisuonihäiriöt ortostaattisella hypotensiolla (OH), virtsan ja seksuaalisen toimintahäiriön sekä liikahikoilun), unen (heikentynyt unen aloitus- ja ylläpitohäiriö, nopeiden silmien liike-käyttäytymishäiriö (RBD), uniapnea ja liiallinen päiväsaikainen uneliaisuus), sensoriset (kipu, hyposmia ja näköhäiriöt) ja neuropsykiatriset häiriöt (anhedonia, apatia, ahdistuneisuus, masennus, paniikkikohtaukset, dementia ja psykoosi).

NMS:ssä sydämen dysautonomia on PD:n yleinen piirre, joka ilmenee 30 %:lla potilaista ortostaattisena hypotensiona, oireena, joka korreloi sairauden keston ja vaikeusasteen kanssa. Sydämen sympaattinen hermotus (CSI) vaikuttaa myös PD:ssä ja muissa synukleinopatioissa. Lewy Body (LB) -patologia, jota pidetään laajalti PD:n markkerina, kun se havaitaan SNpc:ssä, havaitaan myös PD-potilaiden sinoatriaalisessa solmukudoksessa ja sydänlihaksessa ruumiinavauksessa. Huolimatta molempien sairauksien suuresta esiintyvyydestä, CSI-vamman ja sydämen dysautonomian välistä suhdetta ymmärretään edelleen huonosti.

Jodi-123-metajodibentsyyliguanidiini (123I-MIBG) on inaktiivinen fysiologinen analogi, joka jäljittelee norepinefriinin (NE) kinetiikkaa ja kilpailee NE:n kanssa aktiivisesta sydämen sisäänotosta postganglioniseen sympaattiseen hermopäätteeseen, jossa NE varastoi sen rakeiksi NE:n toimesta. . Sydänlihaksen 123I-MIBG-tuikekuvaus, hyväksytty CSI-mittaus, on epänormaali PD-potilailla, ja sillä on tyypillinen sydän/väliaine (H/M) -suhteen pieneneminen (varhainen ja myöhäinen sisäänotto) ja lisääntynyt poistumisnopeus (WR). 123I-MIBG:n sisäänoton heikkeneminen on spesifistä PD:lle ja muille synucleinopatioille, ja sitä voidaan käyttää erottamaan PD ja dementia Lewyn kappaleiden (DLB) kanssa muista sairauksista, joilla on samanlainen neurologinen ilmiö, kuten monisysteeminen atrofia (MSA), progressiivinen supranukleaarinen halvaus (PSP) ja kortikobasaalinen rappeuma (CBD).

123I-MIBG:n sisäänoton puute PD:ssä johtuu sydämen sympaattisesta denervaatiosta, mikä perustuu neuropatologisiin tutkimuksiin, joissa käytettiin tyrosiinihydroksylaasi (TH) -immunovärjäystä epikardiaalisissa hermoissa. On todisteita alfa-synukleiinin aggregaatiosta epikardiaalisen hermon sidekudoksessa - sydämen sympaattisen hermon distaalisissa aksoneissa - henkilöillä, joilla on satunnainen Lewyn kehon sairaus (ILBD) Braak-vaiheen 2 tai 3 vaiheessa säilyneillä TH-immunoreaktiivisilla aksoneilla, mikä viittaa alustavaan sydämen sympaattisen denervaation kehitysvaihe. Vaikka sydänlihaksen 123I-MIBG-tuikepoikkeavuuksia on korreloitu esimotoristen oireiden, kuten RBD:n, hyposmian ja ummetuksen, kanssa, ei ole patologista näyttöä sydämen sympaattisesta denervaatiosta henkilöillä, joilla on merkkejä 123I-MIBG-sydäntuikepoikkeavuudesta ja tunnistettu esimotorinen tuikepoikkeavuus. PD:stä. Lopuksi, huolimatta spesifisestä yhteydestä PD-diagnoosin kanssa, CSI-häiriön ja nigrostriataalisen rappeuman välinen suhde on huonosti ymmärretty. Kahdessa tutkimuksessa havaittiin vahva korrelaatio nigrostriataalisen dopaminergisen rappeutumisen, mitattuna 123I Ioflupane SPECT:llä, ja CSI:n heikkenemisen välillä taudin eri vaiheissa. 123I-MIBG:n sisäänoton puutteita on korreloitu taudin etenemisen kanssa.

Mielenkiintoista on, että CSI - ja siten 123I-MIBG:n otto sydämeen - on heikentynyt muissa kroonisissa sairauksissa, kuten sydämen vajaatoiminnassa (HF), hypertensiossa, diabeteksessa, kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa ja uniapneassa, ja poikkeavuus on identtinen. PD-potilaat. Toisin kuin sydämen sympaattinen denervaatio, 123I-MIBG:n sydämen sisäänoton heikkeneminen näissä kroonisissa sairauksissa - ja erityisesti HF - selittyy sympaattisen hermoston (SNS) hyperaktiivisuudella, joka toimii kompensoivana mekanismina, joka liittyy tiettyyn elimen vajaatoimintaan (ts. iskeeminen/idiopaattinen sydämen vajaatoiminta). Itse asiassa 123I-MIBG:n otto sydämeen on prognostista arvoa, ja sitä voidaan käyttää HF-potilaiden jakamiseen, joilla on riski kammiorytmioista ja äkillisestä kuolemasta. Vähentämällä SNS-hyperaktiivisuutta, krooninen hoito beetasalpaajilla parantaa 123I-MIBG:n ottoa sydämeen ja vähentää HF-potilaiden kuolleisuutta.

Monet tunnistettavat PD:n laukaisevat tekijät näyttävät liittyvän lisääntyneeseen sympaattiseen sävyyn, mukaan lukien erityisesti aivovammat, mutta myös mikrobiotan häiriöt, ilmansaasteet, raskasmetallit, kuten rauta ja mangaani, ja lopulta itse ikääntyminen. Lisäksi on syytä uskoa, että SNS-yliaktiivisuus saattaa laukaista PD:n tärkeimmät esimotoriset oireet, mukaan lukien hyposmia, ummetus ja RBD. Lopuksi SNS-yliaktiivisuus aiheuttaa tyypillisesti pienentynyttä matalataajuista sykevaihtelua (HRV), joka on toinen kliininen merkki, joka liittyy esimotoriikkaan - erityisesti RBD:hen - ja varhaiseen PD:hen. Mielenkiintoista on, että PD-potilailla kuvataan tyypillisesti alhainen viivästynyt sisäänotto ja korkea huuhtoutumisnopeus, lisääntyneen adrenergisen halun 123I-MIBG-tuikeindeksit.

Näiden näkökohtien perusteella tutkijat olettavat, että 123I-MIBG-sydämen vajaatoiminta neurodegeneratiivisessa sairaudessa jakaa saman patofysiologian muiden kroonisten sairauksien, kuten HF:n, kanssa ainakin hyvin varhaisessa, esimotorisessa kehitysvaiheessa. Siksi SNS-hyperaktiivisuuden hoito adrenergisilla salpaajilla parantaa sydämen sympaattista denervaatiota PD-potilailla, mikä osoittaa, että tämä prosessi on palautuva. Jos tämä on totta, 123I-MIBG-sydämen vajaatoiminnan varhainen havaitseminen PD:ssä, erityisesti esimotorisessa vaiheessa, saattaa luoda huomattavan mahdollisuuden hoitoon adrenergisilla salpaajilla - tai vastaavilla yhdisteillä, jotka voivat vähentää SNS-hyperaktiivisuutta - mikä voi johtaa pitkällä aikavälillä, kuten neurodegeneratiivisen prosessin ja neurologisten oireiden ilmaantumisen viivästymisenä. Tämä voidaan dokumentoida ja seurata käyttämällä nigrostriataalista dopaminergistä skintigrafiaa (DAT-skannaus), strategiaa, joka toteuttaisi kaksoiskuvausalgoritmin varhaisten ja elinkelpoisten neurodegeneratiivisen prosessin biomarkkerien tarjoamiseksi.

Adrenergisista salpaajista karvediloli soveltuu erityisen hyvin estämään heikentynyttä sympaattista yliaktivaatiota, koska sillä on useita vaikutuksia adrenoreseptoreihin, mukaan lukien β-1- ja β-2-adrenerginen salpaus ja α-1-adrenerginen salpaus, antioksidanttiaktiivisuuden lisäksi L. -tyyppinen kalsiumkanavan salpaus ja stressiaktivoidun proteiinikinaasin esto. Nykyisten karvedilolin oraalisten formulaatioiden imeytyminen on tyypillisesti nopeaa ja täydellistä, ja keskimääräinen eliminaation puoliintumisaika on noin 8 tuntia. Karvedilolin korkea lipofiilinen rakenne tekee siitä yhden veri-aivoesteen helpoimmin läpäisevistä beetasalpaajista. Karvediloliin liittyy suurempi sympaattisen aktiivisuuden väheneminen, mitattuna 123I-MIBG:n otto sydänlihakseen, kuin metoprololi ja muut selektiiviset beetasalpaajat. Lisäksi α-1-adrenergisten salpausominaisuuksiensa vuoksi karvedilolilla voi olla edullisia vaikutuksia hajuhäiriöihin ja insuliiniresistenssiin, jotka ovat kaksi poikkeavuutta, jotka usein liittyvät PD:n hermostoa rappeutuvaan prosessiin. Adrenergiset salpaajat on yhdistetty unihäiriöihin, mukaan lukien RBD:hen, vaikka jälkimmäinen perustuu yksittäisiin anekdoottisiin raportteihin. Beetasalpaajien negatiivinen vaikutus unen laatuun ja kestoon näyttää liittyvän melatoniinin yöaikojen vähenemiseen. Mielenkiintoista on kuitenkin, että karvediloli ei liity melatoniinin suppressioon.

Tämän pilottitutkimuksen tarkoituksena on tutkia adrenergisen salpaajan karvedilolihoidon vaikutusta sydänlihaksen 123I-MIBG:n kertymiseen potilaiden populaatiossa, joilla on määritelty esimotorinen PD-riski (ts. hyposmia ja RBD) ja 123I-MIBG:n epänormaali lähtötaso, johon liittyy 123I-Ioflupaanin sisäänoton poikkeavuus tai PD-motorisia oireita tai ei. Tuikemuutokset korreloivat PD:n motorisen ja ei-motorisen vaikeusasteen kanssa, mitattuna validoiduilla kliinisillä asteikoilla ja sydämen autonomisen toimintakyvyn testeillä.