Adrenerge blokkere for hjerteendringer ved tidlig Parkinsons sykdom (protokoll 53136)

Idiopatisk Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse med ukjent etiologi, karakterisert ved bradykinesi (langsomme bevegelser) assosiert med skjelving i hvile og/eller muskelstivhet. PD er vanligvis assosiert med et betydelig tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra pars compacta (SNpc). Den resulterende nigro-striatale degenerasjonen kan oppdages og kvantifiseres ved hjelp av en dopamintransportør (DAT) enkeltfoton emisjon datatomografi (SPECT) avbildningsteknikk. Denne typen avbildning, nylig godkjent for klinisk bruk i USA, bruker en merket ligand (123I-Ioflupan) med høy affinitet til DAT i striatum. Mengden transportør, som spiller en avgjørende rolle i helsen til de presynaptiske dopaminerge nevronene, blir deretter visualisert av SPECT. Opptaket av 123I-ioflupan er redusert med 50-70 % hos pasienter med tidlig PD.

I tillegg til kardinalmotoriske symptomer er PD karakterisert av et stort antall "ikke-motoriske" symptomer (NMS), som øker den totale sykelighetsbyrden. Viktigere, ikke-motoriske egenskaper kan gå foran diagnosen PD, noen ganger med flere år. De inkluderer autonom (gastrointestinal dysfunksjon, kardiovaskulær dysfunksjon med ortostatisk hypotensjon (OH), urin- og seksuell dysfunksjon, og hyperhidrose), søvn (svekket søvnstart og vedlikehold, rask øyebevegelsesadferdsforstyrrelse (RBD), søvnapné og overdreven søvnighet på dagtid), sensoriske (smerte, hyposmi og visuell dysfunksjon), og nevropsykiatriske forstyrrelser (anhedoni, apati, angst, depresjon, panikkanfall, demens og psykose).

Blant NMS er hjertedysautonomi et vanlig trekk ved PD, og ​​manifesterer seg hos 30 % av pasientene som ortostatisk hypotensjon, et symptom som er korrelert med sykdommens varighet og alvorlighetsgrad. Kardial sympatisk innervasjon (CSI) påvirkes også ved PD og andre synukleinopatier. Lewy Body (LB) patologi, ansett som en markør for PD når de oppdages i SNpc, finnes også i sinoatriale nodal ganglion og myokard hos PD-pasienter ved obduksjon. Til tross for den høye prevalensen av begge tilstander, er forholdet mellom CSI-svekkelse og hjertedysautonomi fortsatt dårlig forstått.

Jod-123 meta-jodbenzylguanidin (123I-MIBG) er en inaktiv fysiologisk analog som etterligner kinetikken til noradrenalin (NE) og konkurrerer med NE om aktivt hjerteopptak i den postganglioniske sympatiske nerveterminalen, hvor den lagres i granuler av NE-transportproteiner. . 123I-MIBG myokardscintigrafi, et akseptert mål på CSI, er unormalt hos PD-pasienter, med en karakteristisk reduksjon av hjerte/mediastinum (H/M) ratio (tidlig og sen opptak) og økt utvaskingshastighet (WR). 123I-MIBG opptakssvikt er spesifikk for PD og andre synukleinopatier og kan brukes til å skille PD og demens med Lewy bodies (DLB) fra andre lidelser med lignende nevrologiske fenomener som multippel systematrofi (MSA), progressiv supranukleær parese (PSP) og kortikobasal degenerasjon (CBD).

123I-MIBG-opptaksunderskudd i PD tilskrives hjertesympatisk denervering, basert på nevropatologiske studier ved bruk av tyrosinhydroksylase (TH) immunfarging i epikardiale nerver. Det er bevis på alfa-synuklein-aggregering i epikardiale nervefascikler - de distale aksonene til hjertesympatisnerven - hos personer med tilfeldig Lewy Body Disease (ILBD) på stadium 2 eller 3 av Braak-stadie med bevarte TH-immunoreaktive aksoner, noe som tyder på en foreløpig stadium i utviklingen av hjertesympatisk denervering. Imidlertid, mens 123I-MIBG myokardscintigrafi-avvik har blitt korrelert med premotoriske symptomer som RBD, hyposmi og forstoppelse, er det ingen patologisk bevis på hjertesympatisk denervering hos personer med tegn på 123I-MIBG-myokardscintigrafi-premotoriske symptomer og anerkjente symptomer av PD. Til slutt, til tross for den spesifikke assosiasjonen med PD-diagnose, er forholdet mellom CSI-nedsettelse og nigrostriatal degenerasjon dårlig forstått. To studier fant en sterk korrelasjon mellom nigrostriatal dopaminerg degenerasjon, målt ved 123I Ioflupane SPECT, og CSI svekkelse i forskjellige stadier av sykdommen. Underskudd av 123I-MIBG-opptak har vært korrelert med sykdomsforløpet.

Interessant nok er CSI - og derfor 123I-MIBG hjerteopptak - svekket ved andre kroniske tilstander som hjertesvikt (HF), hypertensjon, diabetes mellitus, kronisk obstruktiv lungesykdom og søvnapné, med et identisk abnormitetsmønster som det som ble oppdaget i PD-pasienter. I motsetning til hjertesympatisk denervering, er 123I-MIBG hjerteopptakssvikt i disse kroniske tilstandene - og spesielt HF - forklart med hyperaktiviteten til det sympatiske nervesystemet (SNS) som fungerer som kompenserende mekanisme relatert til spesifikk organsvikt (dvs. postiskemisk/idiopatisk hjertesvikt). Faktisk er 123I-MIBG hjerteopptak av prognostisk verdi og kan brukes til å stratifisere HF-pasienter med risiko for ventrikulære arytmier og plutselig død. Ved å redusere SNS-hyperaktivitet, forbedrer kronisk behandling med betablokkere 123I-MIBG hjerteopptak og reduserer dødeligheten hos pasienter med HF.

Mange gjenkjennelige triggere for PD ser ut til å være assosiert med økt sympatisk tonus, inkludert spesielt hjernetraumatiske skader, men også mikrobiotaforstyrrelser, luftforurensning, tungmetaller som jern og mangan, og til slutt aldring av seg selv. I tillegg er det grunn til å tro at SNS-overaktivitet kan utløse de viktigste premotoriske symptomene på PD, inkludert hyposmi, forstoppelse og RBD. Til slutt driver SNS-overaktivitet vanligvis redusert lavfrekvent hjertefrekvensvariabilitet (HRV), et annet klinisk tegn assosiert med premotorisk - spesielt RBD - og tidlig PD. Interessant nok er lavt forsinket opptak og høy utvaskingshastighet, 123I-MIBG-scintigrafiindeksene for økt adrenerg drift, vanligvis beskrevet hos PD-pasienter.

Basert på disse betraktningene, antar etterforskerne at 123I-MIBG hjertesvikt ved nevrodegenerativ sykdom deler den samme patofysiologien til andre kroniske tilstander som HF, i det minste i de veldig tidlige, premotoriske stadiene av utviklingen. Derfor vil behandling av SNS-hyperaktivitet med adrenerge blokkere forbedre hjertesympatisk denervering hos PD-pasienter, noe som gir bevis på at denne prosessen er reversibel. Hvis dette er sant, kan tidlig påvisning av 123I-MIBG hjertesvikt i PD, spesielt i den premotoriske fasen, skape et betydelig mulighetsvindu for behandling med adrenerge blokkere - eller lignende forbindelser som kan redusere SNS-hyperaktivitet - som kan føre til i langsiktig fordel som å forsinke den nevrodegenerative prosessen og utbruddet av nevrologiske symptomer. Dette kan dokumenteres og overvåkes ved hjelp av nigrostriatal dopaminerg scintigrafi (DAT-skanning), en strategi som vil implementere en dobbel avbildningsalgoritme for å gi tidlige og levedyktige biomarkører for den nevrodegenerative prosessen.

Blant adrenerge blokkere er karvedilol spesielt godt egnet til å blokkere svekket sympatisk overaktivering i kraft av flere effekter på adrenoreseptorene, inkludert β-1 og β-2 adrenerg blokade og α-1 adrenerg blokade, i tillegg til antioksidantaktivitet, L -type kalsiumkanalblokkering, og hemming av stressaktivert proteinkinase. Absorpsjon av nåværende orale formuleringer av karvedilol er vanligvis rask og fullstendig, med en gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid på ca. 8 timer. Den høye lipofile strukturen til karvedilol gjør den til en av betablokkerne som lettest krysser blod-hjernebarrieren. Carvedilol er assosiert med større reduksjon av sympatisk aktivitet, målt ved 123I-MIBG myokardopptak, enn metoprolol og andre selektive betablokkere. I tillegg, på grunn av dets α-1 adrenerge blokkadeegenskaper, kan karvedilol ha gunstige effekter på luktdysfunksjon og insulinresistens, to abnormiteter som ofte er forbundet med den nevrodegenerative prosessen ved PD. Adrenerge blokkere har vært assosiert med søvnforstyrrelser inkludert RBD, selv om sistnevnte er basert på isolerte anekdotiske rapporter. Den negative effekten av betablokkere på søvnkvalitet og varighet ser ut til å være relatert til undertrykkelse av nattenivåer av melatonin. Interessant nok er imidlertid ikke karvedilol assosiert med melatoninundertrykkelse.

Formålet med denne pilotstudien er å undersøke effekten av behandling med den adrenerge blokkeren carvedilol på 123I-MIBG myokardopptak i en populasjon av personer med definerte premotoriske PD-risikoer (dvs. hyposmi og RBD) og unormal baseline 123I-MIBG opptak, med eller uten 123I-Ioflupan opptak abnormitet eller PD motoriske symptomer. Scintigrafiske endringer vil være korrelert til motorisk og ikke-motorisk alvorlighetsgrad av PD, målt ved validerte kliniske skalaer og kardiale autonome funksjonstester.