Axitinib 加 Toripalimab 作为肝胆恶性肿瘤的二线治疗

纳入标准：受试者必须满足以下所有标准

• 受试者自愿参加研究并同意签署知情同意书，依从性良好，随访良好。
• 受试者签署知情同意书时年满18周岁，性别不限。
• 受试者经影像学和组织学检查确诊为晚期肝胆恶性肿瘤（临床Ⅳ期），包括肝细胞癌、胆管癌、壶腹癌、胆囊癌和混合癌。
• 该疾病不适合根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现疾病进展。
• 至少1个可测量病灶（根据RECIST 1.1版）：螺旋CT扫描可测量病灶长径≥10mm或淋巴结肿大短径≥15mm。
• 患者在至少一种全身性失败后失败，包括手术、介入、放疗、化疗和靶向治疗，需要姑息治疗。

治疗失败的定义：治疗期间疾病进展或治疗后复发，例如至少一次根治性或姑息性切除手术后，介入治疗或放疗后收入复发或进展。 介入治疗或奥沙利铂治疗必须超过1个周期，分子靶向治疗必须超过≥14天。

不能耐受的定义：≥Ⅳ级血液学毒性，或≥Ⅲ级非血液学毒性，或治疗过程中≥Ⅱ级心、肝、肾损害。

• 入组前1周内ECOG评分为0-1。
• 肝功能评估：Child-Pugh A级或轻度B级（评分≤7），BCLC B-C期。
• 一线系统治疗2周以上未签署本研究知情同意书，不良事件恢复正常（NCI-CTCAE≤I）。
• 预计生存时间≥6个月。
• HBV DNA <2000 IU/ml（10^4 拷贝/ml）。
• 根据本研究治疗前 14 天内的以下实验室结果，血液学和器官功能是充分的：

全血细胞检查（14天内未输血，未使用G-CSF，未使用药物）：Hb≥100g/L，ANC≥1.5×10*9/L， PLT≥75×10*9/L。

生化检查（14天内未输注ALB）：ALB≥35g/L，ALT和AST<3×ULN，TBIL≤2×ULN，肌酐≤1.5×ULN， PT≤ULN+4S，INR≤2.2（注：Child-Pugh评分2只允许白蛋白和胆红素中的一种）。

• 近2年内无需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（注意：活动状态是指需要使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法等替代疗法不被视为全身疗法。
• 有生育能力的女性同意在治疗期间和最后一次给药后至少 6 个月禁欲（避免异性性交）或使用年避孕失败率 <1% 的避孕方法。

如果女性患者有月经，且未达到绝经状态（连续无月经≥12个月且无其他原因），且未行卵巢和/或子宫绝育手术，则该患者具有生育能力。

避孕失败率<1%的避孕方法有双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放型宫内节育器和含铜宫内节育器。

应根据临床试验的持续时间和患者的生活方式来评估性欲的可靠性。 定期禁欲（例如。 日历天数、排卵期、有症状的体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

• 男性患者同意禁欲（无异性性交）或采取避孕措施且不捐精，定义如下：

当女性伴侣有生育能力时，男性患者在治疗期间和最后一次治疗后至少6个月必须禁欲，或使用避孕套等避孕失败率<1%的避孕方法。 同时，男性患者也必须同意不捐精。

当女性伴侣怀孕时，男性患者必须在治疗期间和最后一次治疗后至少 6 个月禁欲或使用避孕套，以防止胎儿受到研究影响。

应根据临床试验的持续时间和患者的生活方式来评估性欲的可靠性。 定期禁欲（例如。 日历天数、排卵期、有症状的体温或排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。

• 肿瘤组织必须在第一剂治疗之前可用于生物标志物分析，如果不可用，参与者可以咨询研究者以获得注册协议。 （注意：如果提交的是未染色切片，新切片应在14天内提交给实验室。）

排除标准：应排除具有以下一项或多项标准的受试者

• 临床 I-III 期，和/或具有以下任何一项： 适用于根治性手术；或者，根治性手术后没有评估病变；或者，从不接受任何一线治疗；或者，有肝移植史或准备进行肝移植。
• 已知对重组人源化PD-1单克隆抗体药物及成分过敏者；已知对阿昔替尼及其成分过敏。
• ECOG评分≥2分。
• 研究前4周内接受过任何局部治疗，包括但不限于手术、放疗、肝动脉栓塞、TACE、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射。
• 参加研究前3个月内接受过任何全身抗肿瘤治疗，包括但不限于静脉输注和/或口服化疗、靶向药物、抗体药物、已知具有抗癌作用的中药。
• 有临床症状的腹水需要腹腔穿刺或引流治疗，或 Child-Pugh 评分>2 分。
• 患有心脏病、脑血管病等严重的全身性疾病，且病情不稳定或无法控制。
• 已知的活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗后脑转移稳定的受试者可以参加，只要在本试验前至少 4 周没有进展的放射学证据并且任何神经系统症状已恢复到基线，并且没有新的或扩大的脑转移证据并且没有使用类固醇在试验治疗前至少 7 天。 无论临床稳定性如何，都应排除癌性脑膜炎。
• 手术在试验前 4 周内进行，患者必须在伤口愈合后进行评估。
• 肝肾功能障碍证据：黄疸、腹水和/或胆红素 ≥ 2 × ULN，和/或碱性磷酸酶 ≥ 3 × ULN，和/或 ≥ 3 级 (CTC-AE 5.0) 蛋白尿（> 3.5g /24 小时） ，或需要血液透析或腹膜透析的肾功能衰竭。
• 尿液检查显示尿蛋白≥++或24小时尿蛋白>1.0g。
• 持久 >2 级 (CTC-AE5.0) 感染。
• 同种异体组织移植或实体器官移植史。
• 活动性结核病史，如结核分枝杆菌。
• 对本试验中的任何药物（或任何赋形剂）不耐受。
• 怀孕、哺乳或拒绝避孕的女性患者。
• 已知或未经治疗的脑转移，或需要药物治疗的癫痫患者。
• 骨转移患者在本研究前4周内接受过姑息性放疗（放射面积＞5%骨髓面积），或有伤口、溃疡或骨折无法愈合，或患者有器官移植史。
• 近6个月有消化道出血史或有消化道出血倾向，如食管静脉曲张、局部活动性溃疡病灶、大便潜血≥（++）（大便潜血为（+）时需胃镜检查）。
• ≥3 级的证据或病史 (CTC-AE5.0) 出血事件。
• 人类免疫缺陷病毒感染史。
• 有乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染史，且未接受正规治疗。
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
• 既往接受阿昔替尼或任何类型的抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物治疗。
• 在本研究前 7 天内诊断为免疫缺陷或全身性类固醇治疗或任何形式的免疫抑制剂治疗。 临床评估后可批准生理剂量的皮质类固醇（不超过 7.5 mg/d 泼尼松或等效剂量）。
• 存在药物滥用，或任何可能影响研究、依从性甚至患者安全的医学、心理或社会状况。
• 显着影响药物使用和吸收的可变因素，如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻。
• 任何 >1 级 (CTC-AE5.0) 由于先前的治疗或手术导致的未解决的毒性，脱发、贫血和甲状腺功能减退症除外。
• 在本研究前 30 天内接种过任何活病毒疫苗，不含活病毒的季节性流感疫苗除外。
• 肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎和肺功能严重受损的先前和当前证据。
• 在研究前 7 天内接受过强效 CYP3A4 抑制剂治疗，或在研究前 12 天内接受过强效 CYP3A4 诱导剂。
• 患者同时参加另一项临床研究。
• 经研究者综合评估，患者不适合参与本研究。