Axitinib Plus Toripalimab jako léčba druhé linie u hepatobiliárních maligních nádorů

Kritéria pro zařazení: Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria

• Subjekty se dobrovolně zúčastní studie a souhlasí s podpisem informovaného souhlasu s dobrým dodržováním a následným sledováním.
• Subjektům je při podpisu informovaného souhlasu 18 let a více a pohlaví není omezeno.
• U subjektů byly pomocí zobrazovacího a histologického vyšetření diagnostikovány pokročilé hepatobiliární maligní nádory (klinické stadium IV), včetně hepatocelulárního karcinomu, cholangiokarcinomu, ampulárního karcinomu, karcinomu žlučníku a smíšeného karcinomu.
• Onemocnění není vhodné pro radikální chirurgický zákrok a/nebo lokální léčbu, nebo dochází k progresi onemocnění po operaci a/nebo lokální léčbě.
• Alespoň jedna měřitelná léze (podle RECIST verze 1.1): měřitelná léze má dlouhý průměr ≥ 10 mm nebo lymfadenopatie má krátký průměr ≥ 15 mm na spirálním CT vyšetření.
• Pacienti selhávají po alespoň jednom systémovém selhání, včetně chirurgického zákroku, intervence, radioterapie, chemoterapie a cílené léčby a vyžadují paliativní léčbu.

Definice selhání léčby: Progrese onemocnění během léčby nebo relaps po léčbě, jako například po alespoň jednou radikální nebo paliativní resekci, recidiva nebo progrese po intervenční terapii nebo radioterapii. Intervenční léčba nebo léčba oxaliplatinou musí trvat déle než 1 cyklus a molekulárně cílená léčba musí trvat déle než ≥14 dní.

Definice intolerance: Stupeň ≥IV hematologické toxicity nebo stupeň ≥III nehematologické toxicity nebo stupeň ≥ II poškození srdce, jater a ledvin během léčby.

• ECOG skóre je 0-1 během 1 týdne před zápisem.
• Hodnocení jaterních funkcí: Child-Pugh stupeň A nebo mírný stupeň B (skóre ≤ 7), BCLC stadium B-C.
• Více než 2 týdny od selhání systémové léčby první linie podepsat informovaný souhlas s touto studií a nežádoucí účinky se vrátily k normálu (NCI-CTCAE ≤ I).
• Odhadovaná doba přežití ≥ 6 měsíců.
• HBV DNA <2000 IU/ml (10^4 kopií/ml).
• Hematologie a funkce orgánů jsou dostatečné na základě následujících laboratorních výsledků během 14 dnů před léčbou v této studii:

Vyšetření celých krvinek (bez transfuze krve do 14 dnů, bez použití G-CSF a bez užívání léků): Hb≥100 g/l, ANC≥1,5×10*9/l, PLT≥75×10*9/L.

Biochemické vyšetření (bez ALB v infuzi do 14 dnů): ALB≥35g/l, ALT a AST<3×ULN, TBIL≤2×ULN, kreatinin≤1,5×ULN, PT≤ULN+4S, INR≤2,2 (poznámka: pouze jeden z albuminu a bilirubinu je povolen Child-Pugh skóre 2).

• V posledních 2 letech se nevyskytla žádná aktivní autoimunitní onemocnění, která by vyžadovala systémovou léčbu (pozn. aktivní stav znamená nutnost použití modulátorů onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Alternativní terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy, nejsou považovány za systémovou léčbu.
• Ženy s plodností souhlasí s abstinencí během léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce (vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo s používáním antikoncepční metody s roční mírou selhání antikoncepce < 1 %.

Pokud má pacientka menstruaci a nedosáhla postmenopauzálního stavu (nepřetržitě žádná menstruace ≥ 12 měsíců a žádné jiné příčiny) a neprodělala sterilizaci odstraněním vaječníků a/nebo dělohy), pak je pacientka plodná.

Mezi antikoncepční metody s mírou selhání antikoncepce < 1 % patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuální touhy by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní dny, ovulace, symptomatická tělesná teplota nebo postovulační metody) a in vitro ejakulace jsou nepřijatelné metody antikoncepce.

• Muži souhlasí s abstinencí (žádný heterosexuální styk) nebo s používáním antikoncepčních opatření a bez dárcovství spermatu, jak je definováno níže:

Pokud je partnerka plodná, musí se pacienti mužského pohlaví během léčby a nejméně 6 měsíců po poslední dávce léčby zdržet sexu nebo používat kondomy a jiné antikoncepční metody s mírou selhání antikoncepce < 1 %. Pacienti mužského pohlaví musí zároveň souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma.

Když je partnerka těhotná, musí pacient mužského pohlaví abstinovat nebo používat kondom během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce léčby, aby se zabránilo ovlivnění plodu studií.

Spolehlivost sexuální touhy by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní dny, ovulace, symptomatická tělesná teplota nebo postovulační metody) a in vitro ejakulace jsou nepřijatelné metody antikoncepce.

• Nádorová tkáň musí být k dispozici pro analýzu biomarkerů před první dávkou léčby. Pokud není k dispozici, mohou účastníci konzultovat zkoušejícího, aby souhlasili se zařazením. (Poznámka: Pokud je předán neobarvený řez, měl by být nový řez předložen do laboratoře do 14 dnů.)

Kritéria vyloučení: Subjekty s jedním nebo více než jedním z následujících kritérií by měly být vyloučeny

• Klinické stadium I-III a/nebo s některým z následujících: Vhodné pro radikální chirurgii; Nebo bez posouzení léze po radikální operaci; Nebo nikdy nedostávat žádnou léčbu první linie; Nebo anamnéza transplantace jater nebo připravenost k transplantaci jater.
• Již je známo, že je alergický na léky a složky rekombinantních humanizovaných monoklonálních protilátek PD-1; známou alergií na axitinib a jeho složky.
• Skóre ECOG ≥ 2 body.
• Během 4 týdnů před studií dostávali jakoukoli topickou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, radioterapie, embolizace jaterní arterie, TACE, perfuze jaterní arterie, radiofrekvenční ablace, kryoablace nebo perkutánní injekce etanolu.
• Dostal jakoukoli systémovou protinádorovou léčbu během 3 měsíců před účastí ve studii, včetně, ale bez omezení na nitrožilní infuzi a/nebo perorální chemoterapie, cílené léky, protilátky a tradiční čínské léky, o kterých je známo, že mají protirakovinné účinky.
• Ascites s klinickými příznaky, které vyžadují abdominální punkci nebo drenážní terapii, nebo Child-Pugh skóre >2 body.
• Se závažnými systémovými onemocněními, jako jsou srdeční choroby a cerebrovaskulární onemocnění, a stav je nestabilní nebo nekontrolovatelný.
• Již známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. Subjekty se stabilními metastázami v mozku po předchozí léčbě se mohou účastnit, pokud žádné radiologické známky progrese netrvají alespoň čtyři týdny před touto studií a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu a žádné nové nebo zvětšené metastázy v mozku a žádné užívání steroidů alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Rakovinná meningitida by měla být vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
• Chirurgický zákrok byl proveden během 4 týdnů před zkouškou a pacienti musí být po zhojení ran vyhodnoceni.
• Důkazy jaterní a renální dysfunkce: žloutenka, ascites a/nebo bilirubin ≥ 2 × ULN a/nebo alkalická fosfatáza ≥ 3 × ULN a/nebo proteinurie ≥ 3 stupně (CTC-AE 5.0) (> 3,5 g/24 hodin) nebo selhání ledvin vyžadující krevní dialýzu nebo peritoneální dialýzu.
• Vyšetření moči ukazuje bílkovinu v moči ≥ ++ nebo bílkovinu v moči za 24 hodin >1,0 g.
• Perzistentní >2 stupeň (CTC-AE5.0) infekce.
• Historie alogenní tkáňové transplantace nebo transplantace pevných orgánů.
• Anamnéza aktivní tuberkulózy, jako je mycobacterium tuberculosis.
• Nesnášenlivost jakéhokoli léku (nebo jakékoli pomocné látky) v této studii.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojící nebo odmítají antikoncepci.
• Známé nebo neléčené metastázy v mozku nebo pacienti s epilepsií, kteří potřebují medikamentózní léčbu.
• Pacienti s kostními metastázami podstoupili paliativní radioterapii (oblast záření > 5 % plochy kostní dřeně) během 4 týdnů před touto studií, nebo se vyskytly rány, vředy nebo zlomeniny, které nebylo možné zhojit, nebo pacienti měli v anamnéze transplantaci orgánů.
• Gastrointestinální krvácení v anamnéze za posledních 6 měsíců nebo tendence ke gastrointestinálnímu krvácení, jako jsou jícnové varixy, lokální aktivní ulcerační léze, skrytá krev ve stolici ≥ (++) (gastroskopie je nutná, pokud je skrytá krev ve stolici (+)).
• Důkaz nebo historie ≥3 stupně (CTC-AE5.0) krvácivé příhody.
• Historie infekce virem lidské imunodeficience.
• Anamnéza infekce virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a nedostáváte pravidelnou léčbu.
• Těžké nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny.
• Předchozí léčba buď axitinibem nebo jakýmkoli druhem léků anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Diagnóza imunodeficience nebo systémové terapie steroidy nebo jakékoli formy imunosupresivní terapie během 7 dnů před touto studií. Fyziologická dávka kortikosteroidů (ne více než 7,5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) může být schválena po klinickém hodnocení.
• Existuje zneužívání drog nebo jakýkoli zdravotní, psychologický nebo sociální stav, který by mohl ovlivnit studii, compliance nebo dokonce bezpečnost pacientů.
• Variabilní faktory, které významně ovlivňují užívání a absorpci drogy, jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní neprůchodnost.
• Jakýkoli >1 stupeň (CTC-AE5.0) nevyřešená toxicita v důsledku předchozí léčby nebo operace, s výjimkou vypadávání vlasů, anémie a hypotyreózy.
• Očkování jakékoli živé virové vakcíny během 30 dnů před touto studií, s výjimkou sezónních vakcín proti chřipce bez živého viru.
• Předchozí a současné důkazy o plicní fibróze, intersticiální pneumonii, pneumokonióze, radiační pneumonitidě, pneumonii související s léky a závažném poškození plicních funkcí.
• Byli léčeni silným inhibitorem CYP3A4 během 7 dnů před studií nebo dostávali silný induktor CYP3A4 během 12 dnů před studií.
• Pacienti se současně účastní další klinické studie.
• Pacienti nejsou vhodní pro účast v tomto výzkumu po komplexním posouzení výzkumnými pracovníky.