Акситиниб плюс торипалимаб в качестве терапии второй линии при злокачественных опухолях гепатобилиарной системы

Критерии включения: Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям.

• Субъекты добровольно участвуют в исследовании и соглашаются подписать информированное согласие с надлежащим соблюдением и последующим наблюдением.
• Субъектам исполнилось 18 лет и старше на момент подписания информированного согласия, пол не ограничен.
• С помощью визуализации и гистологического исследования у субъектов были диагностированы распространенные злокачественные опухоли гепатобилиарной системы (клиническая стадия IV), включая гепатоцеллюлярную карциному, холангиокарциному, ампулярную карциному, карциному желчного пузыря и смешанную карциному.
• Заболевание не подходит для радикальной операции и/или местного лечения, либо прогрессирование заболевания происходит после операции и/или местного лечения.
• По крайней мере одно измеримое образование (в соответствии с RECIST версии 1.1): измеримое поражение имеет большой диаметр ≥ 10 мм или лимфаденопатия имеет короткий диаметр ≥ 15 мм на спиральной КТ.
• Пациенты терпят неудачу после хотя бы одного системного отказа, включая хирургическое вмешательство, вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию и таргетную терапию, и требуют паллиативного лечения.

Определение неэффективности лечения: Прогрессирование заболевания во время лечения или рецидив после лечения, например, после хотя бы одной радикальной или паллиативной резекции, рецидив или прогрессирование после интервенционной терапии или лучевой терапии. Интервенционная терапия или лечение оксалиплатином должно быть более 1 цикла, а таргетная молекулярная терапия должна длиться более 14 дней.

Определение непереносимости: гематологическая токсичность ≥IV степени, или негематологическая токсичность ≥III степени, или поражение сердца, печени и почек степени ≥II во время лечения.

• Оценка ECOG составляет 0-1 в течение 1 недели до зачисления.
• Оценка функции печени: класс А по Чайлд-Пью или легкая степень В (оценка ≤ 7), стадия BCLC BCLC.
• Более чем через 2 недели после системного лечения первой линии не было подписано информированное согласие на участие в этом исследовании, а нежелательные явления вернулись к норме (NCI-CTCAE ≤ I).
• Расчетное время выживания ≥ 6 месяцев.
• ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл (10^4 копий/мл).
• Гематология и функция органов достаточны на основании следующих лабораторных результатов в течение 14 дней до лечения в этом исследовании:

Исследование цельной крови (без переливания крови в течение 14 дней, без применения Г-КСФ и без применения лекарств): Hb≥100 г/л, ANC≥1,5×10*9/л, PLT≥75×10*9/л.

Биохимическое исследование (без введения АЛБ в течение 14 дней): АЛБ≥35 г/л, АЛТ и АСТ<3×ВГН, ТБИЛ≤2×ВГН, креатинин≤1,5×ВГН, ПВ≤ВГН+4S, МНО≤2,2 (примечание: только для альбумина и билирубина допускается оценка 2 по шкале Чайлд-Пью).

• Активных аутоиммунных заболеваний, требующих системной терапии, за последние 2 года не зарегистрировано (примечание: активное состояние означает необходимость применения модуляторов заболевания, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Альтернативные методы лечения, такие как тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами, не считаются системной терапией.
• Женщины с фертильностью соглашаются на воздержание в течение периода лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы (избегая гетеросексуальных контактов) или используя метод контрацепции с ежегодным коэффициентом неэффективности контрацепции <1%.

Если у пациентки есть менструация и она не достигла постменопаузального состояния (непрерывное отсутствие менструаций ≥ 12 месяцев и отсутствие других причин), и она не подвергалась стерилизации путем удаления яичников и/или матки), то у пациентки имеется фертильность.

Методы контрацепции с частотой неэффективности контрацепции <1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.

Надежность полового влечения следует оценивать относительно продолжительности клинического исследования и образа жизни пациента. периодическое воздержание (т. календарные дни, овуляция, симптоматическая температура тела или постовуляционные методы) и эякуляция in vitro являются неприемлемыми методами контрацепции.

• Пациенты мужского пола соглашаются на воздержание (отсутствие гетеросексуальных контактов) или использование мер контрацепции и отказ от донорства спермы, как определено ниже:

Если у партнерши-женщины есть фертильность, пациенты-мужчины должны воздерживаться от секса во время лечения и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы лечения или использовать презервативы и другие методы контрацепции с частотой неэффективности контрацепции <1%. В то же время пациенты мужского пола также должны согласиться не сдавать сперму.

Когда женщина-партнер беременна, пациент-мужчина должен воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы лечения, чтобы предотвратить влияние исследования на плод.

Надежность полового влечения следует оценивать относительно продолжительности клинического исследования и образа жизни пациента. периодическое воздержание (т. календарные дни, овуляция, симптоматическая температура тела или постовуляционные методы) и эякуляция in vitro являются неприемлемыми методами контрацепции.

• Опухолевая ткань должна быть доступна для анализа биомаркеров до первой дозы лечения. Если она недоступна, участники могут проконсультироваться с исследователем для согласования регистрации. (Примечание: если представлен неокрашенный срез, новый срез следует отправить в лабораторию в течение 14 дней.)

Критерии исключения: Субъекты с одним или несколькими из следующих критериев должны быть исключены.

• Клиническая стадия I-III и/или любой из следующих признаков: Подходит для радикальной хирургии; Или без оценки поражения после радикальной операции; Или никогда не получайте никакого лечения первой линии; Или история трансплантации печени или готовность к трансплантации печени.
• Уже известна аллергия на препараты и компоненты рекомбинантных гуманизированных моноклональных антител PD-1; известна аллергия на акситиниб и его компоненты.
• Оценка по шкале ECOG ≥ 2 баллов.
• Получал любое местное лечение в течение 4 недель до исследования, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, лучевую терапию, эмболизацию печеночной артерии, TACE, перфузию печеночной артерии, радиочастотную абляцию, криоабляцию или чрескожную инъекцию этанола.
• Получал любое системное противоопухолевое лечение в течение 3 месяцев до участия в исследовании, включая, помимо прочего, внутривенную инфузионную и/или пероральную химиотерапию, таргетные препараты, препараты антител и традиционные китайские лекарства, которые, как известно, обладают противораковым действием.
• Асцит с клиническими симптомами, требующий пункции брюшной полости или дренажной терапии, или оценка по шкале Чайлд-Пью >2 баллов.
• При серьезных системных заболеваниях, таких как болезни сердца и цереброваскулярные заболевания, а также при нестабильном или неуправляемом состоянии.
• Уже известно активное метастазирование в центральную нервную систему и/или раковый менингит. Субъекты со стабильными метастазами в головной мозг после предыдущего лечения могут участвовать при условии, что рентгенологические признаки прогрессирования не сохраняются по крайней мере за четыре недели до этого испытания, и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, а также нет новых или увеличенных метастатических признаков в головном мозге и не используются стероиды. не менее чем за 7 дней до пробного лечения. Раковый менингит следует исключить независимо от клинической стабильности.
• Хирургическое вмешательство было выполнено в течение 4 недель до исследования, и пациенты должны быть обследованы после заживления раны.
• Признаки дисфункции печени и почек: желтуха, асцит и/или билирубин ≥ 2 × ВГН, и/или щелочная фосфатаза ≥ 3 × ВГН, и/или протеинурия ≥ 3 степени (CTC-AE 5.0) (> 3,5 г/24 часа) или почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
• Исследование мочи показывает белок мочи ≥ ++ или белок мочи за 24 часа > 1,0 г.
• Стойкий >2 степени (CTC-AE5.0) инфекционное заболевание.
• История аллогенной трансплантации тканей или трансплантации паренхиматозных органов.
• История активного туберкулеза, такого как микобактерии туберкулеза.
• Непереносимость любого препарата (или любого вспомогательного вещества) в этом испытании.
• Пациентки женского пола, которые беременны, кормят грудью или отказываются от контрацепции.
• Известные или нелеченые метастазы в головной мозг или пациенты с эпилепсией, нуждающиеся в медикаментозном лечении.
• Пациенты с костными метастазами получали паллиативную лучевую терапию (площадь облучения > 5% площади костного мозга) в течение 4 недель до данного исследования, либо имелись незаживающие раны, язвы или переломы, либо пациенты перенесли трансплантацию органов в анамнезе.
• Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе за последние 6 месяцев или склонность к желудочно-кишечным кровотечениям, такие как варикозное расширение вен пищевода, локальные активные изъязвления, скрытая кровь в кале ≥ (++) (гастроскопия требуется, если скрытая кровь в кале (+)).
• Доказательства или история степени ≥3 (CTC-AE5.0) явления кровотечения.
• Инфицирование вирусом иммунодефицита человека в анамнезе.
• Инфицирование вирусом гепатита В или вирусом гепатита С в анамнезе и отсутствие регулярного лечения.
• Тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
• Предшествующее лечение акситинибом или любыми препаратами против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2.
• Диагноз иммунодефицита или системной стероидной терапии или любой формы терапии иммунодепрессантами в течение 7 дней до этого исследования. Физиологическая доза кортикостероидов (не более 7,5 мг/сутки преднизолона или эквивалента) может быть одобрена после клинической оценки.
• Существует злоупотребление наркотиками или любое медицинское, психологическое или социальное состояние, которое может повлиять на исследование, соблюдение или даже безопасность пациентов.
• Вариабельные факторы, существенно влияющие на употребление и всасывание наркотиков, такие как неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость.
• Любой класс >1 (CTC-AE5.0) нерешенная токсичность из-за предшествующего лечения или операции, за исключением выпадения волос, анемии и гипотиреоза.
• Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 30 дней до этого исследования, за исключением вакцин против сезонного гриппа без живого вируса.
• Предыдущие и текущие признаки легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, радиационного пневмонита, лекарственно-ассоциированной пневмонии и тяжелого нарушения функции легких.
• Получали лечение мощным ингибитором CYP3A4 в течение 7 дней до исследования или получали мощный индуктор CYP3A4 в течение 12 дней до исследования.
• Одновременно пациенты участвуют в другом клиническом исследовании.
• Пациенты не подходят для участия в этом исследовании после всесторонней оценки исследователями.