Axitinib más toripalimab como tratamiento de segunda línea en tumores malignos hepatobiliares

Criterios de inclusión: los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios

• Los sujetos se ofrecen como voluntarios para participar en el estudio y aceptan firmar el consentimiento informado con buen cumplimiento y seguimiento.
• Los sujetos tienen 18 años o más cuando firman el consentimiento informado y el género no está limitado.
• Los sujetos fueron diagnosticados con tumores malignos hepatobiliares avanzados (estadio clínico IV) mediante imágenes y examen histológico, incluidos carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, carcinoma ampular, carcinoma de vesícula biliar y carcinoma mixto.
• La enfermedad no es apta para cirugía radical y/o tratamiento tópico, o la progresión de la enfermedad se produce tras la cirugía y/o tratamiento local.
• Al menos una lesión medible (según RECIST versión 1.1): la lesión medible tiene un diámetro largo ≥ 10 mm o la linfadenopatía tiene un diámetro corto ≥ 15 mm en la TC helicoidal.
• Los pacientes fallan después de al menos una falla sistémica, incluida la cirugía, la intervención, la radioterapia, la quimioterapia y la terapia dirigida, y requieren tratamiento paliativo.

Definición de fracaso del tratamiento: Progresión de la enfermedad durante el tratamiento o recaída después del tratamiento, como después de al menos una cirugía de resección radical o paliativa, recurrencia de ingresos o progresión después de la terapia de intervención o radioterapia. La terapia de intervención o el tratamiento con oxaliplatino debe durar más de 1 ciclo y la terapia molecular dirigida debe durar más de ≥14 días.

Definición de intolerancia: toxicidad hematológica de grado ≥IV, o toxicidad no hematológica de grado ≥III, o daño de corazón, hígado y riñón de grado ≥II durante el tratamiento.

• La puntuación ECOG es 0-1 dentro de 1 semana antes de la inscripción.
• Evaluación de la función hepática: grado A de Child-Pugh o grado B leve (puntuación ≤ 7), estadio BCLC B-C.
• Más de 2 semanas después del tratamiento del sistema de primera línea, no se firmó el consentimiento informado para este estudio y los eventos adversos volvieron a la normalidad (NCI-CTCAE ≤ I).
• Tiempo de supervivencia estimado ≥ 6 meses.
• ADN del VHB <2000 UI/ml (10^4 copias/ml).
• La hematología y la función de los órganos son suficientes según los siguientes resultados de laboratorio dentro de los 14 días anteriores al tratamiento de este estudio:

Examen de células de sangre completa (sin transfusión de sangre dentro de los 14 días, sin uso de G-CSF y sin uso de drogas): Hb≥100g/L, ANC≥1.5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L.

Examen bioquímico (sin ALB infundido en 14 días): ALB≥35g/L, ALT y AST<3×LSN, TBIL≤2×LSN, creatinina≤1,5×LSN, PT≤ULN+4S, INR≤2.2 (nota: solo se permite uno de albúmina y bilirrubina Child-Pugh score 2).

• No hay enfermedades autoinmunes activas que requieran terapia sistémica en los últimos 2 años (nota: estado activo significa que requiere el uso de moduladores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Las terapias alternativas, como la tiroxina, la insulina o una terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos no se consideran terapia sistémica.
• Las mujeres con fertilidad aceptan la abstinencia durante el período de tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis (evitando las relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo con una tasa de falla anticonceptiva anual <1%.

Si una paciente tiene menstruación y no ha llegado al estado posmenopáusico (continuamente sin menstruación ≥ 12 meses y sin otras causas), y no se ha sometido a esterilización mediante extirpación de ovarios y/o útero, entonces la paciente tiene fertilidad.

Los métodos anticonceptivos con una tasa de falla anticonceptiva <1% incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad del deseo sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida del paciente. Abstinencia periódica (ej. días naturales, la ovulación, la temperatura corporal sintomática o los métodos posteriores a la ovulación) y la eyaculación in vitro son métodos anticonceptivos inaceptables.

• Los pacientes varones aceptan la abstinencia (no tener relaciones heterosexuales) o el uso de medidas anticonceptivas y no la donación de esperma, como se define a continuación:

Cuando una pareja femenina tiene fertilidad, los pacientes masculinos deben abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento, o usar condones y otros métodos anticonceptivos con una tasa de falla anticonceptiva <1%. Al mismo tiempo, los pacientes masculinos también deben aceptar no donar esperma.

Cuando una pareja femenina está embarazada, el paciente masculino debe abstenerse o usar un condón durante el período de tratamiento y al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento para evitar que el feto se vea afectado por el estudio.

La fiabilidad del deseo sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida del paciente. Abstinencia periódica (ej. días naturales, la ovulación, la temperatura corporal sintomática o los métodos posteriores a la ovulación) y la eyaculación in vitro son métodos anticonceptivos inaceptables.

• El tejido tumoral debe estar disponible para el análisis de biomarcadores antes de la primera dosis de tratamiento. Si no está disponible, los participantes pueden consultar al investigador para obtener un acuerdo de inscripción. (Nota: si se envía una sección sin teñir, la nueva sección debe enviarse al laboratorio dentro de los 14 días).

Criterios de exclusión: los sujetos con uno o más de uno de los siguientes criterios deben ser excluidos

• Estadio clínico I-III, y/o con alguno de los siguientes: Apto para cirugía radical; O bien, sin lesión de valoración tras cirugía radical; O nunca reciba ningún tratamiento de primera línea; O, historial de trasplante de hígado o listo para trasplante de hígado.
• Ya se sabe que es alérgico a los medicamentos y componentes del anticuerpo monoclonal PD-1 humanizado recombinante; conocido por ser alérgico al axitinib y sus componentes.
• Puntuación ECOG ≥ 2 puntos.
• Recibió cualquier tratamiento tópico dentro de las 4 semanas previas al estudio, incluidos, entre otros, cirugía, radioterapia, embolización de la arteria hepática, TACE, perfusión de la arteria hepática, ablación por radiofrecuencia, crioablación o inyección percutánea de etanol.
• Recibió cualquier tratamiento antitumoral sistémico dentro de los 3 meses anteriores a la participación en el estudio, incluidos, entre otros, quimioterapia oral o por infusión intravenosa, medicamentos dirigidos, medicamentos con anticuerpos y medicamentos tradicionales chinos que se sabe que tienen efectos anticancerígenos.
• Ascitis con síntomas clínicos que requieran punción abdominal o terapia de drenaje, o puntuación de Child-Pugh > 2 puntos.
• Con enfermedades sistémicas graves, como enfermedades cardíacas y cerebrovasculares, y la condición es inestable o incontrolable.
• Metástasis activa ya conocida del sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Los sujetos con metástasis cerebrales estables después de un tratamiento previo pueden participar siempre que no haya evidencia radiológica de progresión durante al menos cuatro semanas antes de este ensayo y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base, y no haya evidencia metastásica nueva o aumentada en el cerebro y no use esteroides. durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. La meningitis por cáncer debe excluirse independientemente de la estabilidad clínica.
• La cirugía se realizó dentro de las 4 semanas previas al ensayo y los pacientes deben ser evaluados después de la cicatrización de la herida.
• Evidencia de disfunción hepática y renal: ictericia, ascitis y/o bilirrubina ≥ 2 × LSN y/o fosfatasa alcalina ≥ 3 × LSN y/o proteinuria de grado ≥ 3 (CTC-AE 5.0) (> 3,5 g/24 horas) , o insuficiencia renal que requiera diálisis sanguínea o diálisis peritoneal.
• El examen de orina muestra proteína en orina ≥ ++ o proteína en orina de 24 horas > 1,0 g.
• Grado persistente >2 (CTC-AE5.0) infección.
• Antecedentes de trasplante de tejido alogénico o trasplante de órgano sólido.
• Antecedentes de tuberculosis activa, como mycobacterium tuberculosis.
• Intolerante a cualquier fármaco (o cualquier excipiente) en este ensayo.
• Pacientes de sexo femenino que están embarazadas, amamantando o rechazan la anticoncepción.
• Metástasis cerebrales conocidas o no tratadas, o pacientes con epilepsia que necesitan tratamiento con medicamentos.
• Los pacientes con metástasis óseas recibieron radioterapia paliativa (área de radiación > 5 % del área de la médula ósea) dentro de las 4 semanas previas a este estudio, o tenían heridas, úlceras o fracturas que no pudieron curarse, o los pacientes tenían antecedentes de trasplante de órganos.
• Antecedentes de sangrado gastrointestinal en los últimos 6 meses o tendencia al sangrado gastrointestinal, como várices esofágicas, lesiones de ulceración activa local, sangre oculta en heces ≥ (++) (se requiere gastroscopia cuando la sangre oculta en heces es (+)).
• Evidencia o antecedentes de grado ≥3 (CTC-AE5.0) eventos de sangrado.
• Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
• Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, y no recibe tratamiento regular.
• Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracturas.
• Tratamiento previo con axitinib o cualquier tipo de fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Diagnóstico de inmunodeficiencia o terapia con esteroides sistémicos o cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a este estudio. Se puede aprobar una dosis fisiológica de corticosteroides (no más de 7,5 mg/d de prednisona o equivalente) después de la evaluación clínica.
• Existe abuso de drogas, o cualquier condición médica, psicológica o social que pueda afectar el estudio, el cumplimiento o incluso la seguridad de los pacientes.
• Factores variables que afectan significativamente el uso y la absorción de drogas, como la incapacidad para tragar, la diarrea crónica y la obstrucción intestinal.
• Cualquier grado >1 (CTC-AE5.0) toxicidad no resuelta debida a tratamientos u operaciones previas, excepto pérdida de cabello, anemia e hipotiroidismo.
• Vacunación de cualquier vacuna de virus vivo dentro de los 30 días anteriores a este estudio, excepto las vacunas contra la gripe estacional sin virus vivo.
• Evidencia previa y actual de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación, neumonía asociada a fármacos y deterioro grave de la función pulmonar.
• Recibió un tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 dentro de los 7 días previos al estudio, o recibió un inductor potente de CYP3A4 dentro de los 12 días previos al estudio.
• Los pacientes participan en otro estudio clínico al mismo tiempo.
• Los pacientes no son aptos para participar en esta investigación después de una evaluación exhaustiva por parte de los investigadores.