Axitinib plus toripalimab comme traitement de deuxième intention des tumeurs malignes hépatobiliaires

Critères d'inclusion: Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants

• Les sujets se portent volontaires pour participer à l'étude et acceptent de signer le consentement éclairé avec une bonne observance et un bon suivi.
• Les sujets sont âgés de 18 ans ou plus lors de la signature du consentement éclairé et le sexe n'est pas limité.
• Les sujets ont été diagnostiqués avec des tumeurs malignes hépatobiliaires avancées (stade clinique IV) par imagerie et examen histologique, y compris un carcinome hépatocellulaire, un cholangiocarcinome, un carcinome ampullaire, un carcinome de la vésicule biliaire et un carcinome mixte.
• La maladie ne se prête pas à une chirurgie radicale et/ou à un traitement topique, ou la progression de la maladie survient après une chirurgie et/ou un traitement local.
• Au moins une lésion mesurable (selon RECIST version 1.1) : la lésion mesurable a un diamètre long ≥ 10 mm ou l'adénopathie a un diamètre court ≥ 15 mm en scanner spiralé.
• Les patients échouent après au moins une défaillance systémique, y compris la chirurgie, l'intervention, la radiothérapie, la chimiothérapie et la thérapie ciblée et nécessitent un traitement palliatif.

Définition de l'échec du traitement : progression de la maladie pendant le traitement ou rechute après le traitement, comme après au moins une chirurgie de résection radicale ou palliative, récidive ou progression des revenus après un traitement d'intervention ou une radiothérapie. Le traitement d'intervention ou le traitement à l'oxaliplatine doit durer plus d'un cycle et le traitement moléculaire ciblé doit durer plus de ≥ 14 jours.

Définition de l'intolérance : Toxicité hématologique de grade ≥ IV, ou toxicité non hématologique de grade ≥ III, ou lésions cardiaques, hépatiques et rénales de grade ≥ II pendant le traitement.

• Le score ECOG est de 0-1 dans la semaine précédant l'inscription.
• Évaluation de la fonction hépatique : Grade A de Child-Pugh ou grade B léger (score ≤ 7), stade BCLC B-C.
• Plus de 2 semaines après l'échec du traitement du système de première intention à signer un consentement éclairé pour cette étude, et les événements indésirables sont revenus à la normale (NCI-CTCAE ≤ I).
• Durée de survie estimée ≥ 6 mois.
• ADN du VHB <2000 UI/ml (10^4 copies/ml).
• L'hématologie et la fonction des organes sont suffisantes sur la base des résultats de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant le traitement de cette étude :

Examen des cellules sanguines totales (pas de transfusion sanguine dans les 14 jours, pas d'utilisation de G-CSF et pas de consommation de médicaments) : Hb≥100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L.

Examen biochimique (pas d'ALB perfusé dans les 14 jours) : ALB≥35 g/L, ALT et AST<3 × LSN, TBIL≤ 2 × LSN, créatinine ≤ 1,5 × LSN, PT≤LSN+4S, INR≤2,2 (remarque : une seule parmi l'albumine et la bilirubine est autorisée score de Child-Pugh 2).

• Il n'y a pas de maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (remarque : l'état actif signifie l'utilisation de modulateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Les thérapies alternatives, telles que la thyroxine, l'insuline ou une corticothérapie substitutive physiologique ne sont pas considérées comme une thérapie systémique.
• Les femmes fertiles s'engagent à s'abstenir pendant la période de traitement et au moins 6 mois après la dernière dose (en évitant les rapports hétérosexuels) ou à utiliser une méthode contraceptive avec un taux annuel d'échec contraceptif < 1 %.

Si une patiente a des menstruations et n'a pas atteint l'état postménopausique (absence de menstruation continue ≥ 12 mois et aucune autre cause), et n'a pas subi de stérilisation par ablation des ovaires et/ou de l'utérus), alors la patiente est fertile.

Les méthodes contraceptives avec un taux d'échec contraceptif <1 % comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.

La fiabilité du désir sexuel doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie du patient. Abstinence périodique (ex. jours calendaires, ovulation, température corporelle symptomatique ou méthodes post-ovulation) et l'éjaculation in vitro sont des méthodes de contraception inacceptables.

• Les patients de sexe masculin acceptent l'abstinence (pas de rapports hétérosexuels) ou l'utilisation de mesures contraceptives et pas de don de sperme, comme défini ci-dessous :

Lorsqu'une partenaire féminine est fertile, les patients masculins doivent s'abstenir de relations sexuelles pendant le traitement et au moins 6 mois après la dernière dose de traitement, ou utiliser des préservatifs et d'autres méthodes contraceptives avec un taux d'échec contraceptif <1 %. Dans le même temps, les patients de sexe masculin doivent également accepter de ne pas donner de sperme.

Lorsqu'une partenaire féminine est enceinte, le patient masculin doit s'abstenir ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et au moins 6 mois après la dernière dose de traitement pour éviter que le fœtus ne soit affecté par l'étude.

La fiabilité du désir sexuel doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie du patient. Abstinence périodique (ex. jours calendaires, ovulation, température corporelle symptomatique ou méthodes post-ovulation) et l'éjaculation in vitro sont des méthodes de contraception inacceptables.

• Le tissu tumoral doit être disponible pour l'analyse des biomarqueurs avant la première dose de traitement. S'il n'est pas disponible, les participants peuvent consulter l'investigateur pour un accord d'inscription. (Remarque : Si une section non colorée est soumise, la nouvelle section doit être soumise au laboratoire dans les 14 jours.)

Critères d'exclusion : les sujets présentant un ou plusieurs des critères suivants doivent être exclus

• Stade clinique I-III, et/ou avec l'un des éléments suivants : Adapté à la chirurgie radicale ; Soit, sans bilan lésion après chirurgie radicale ; Ou, ne jamais recevoir de traitement de première intention ; Ou, antécédents de transplantation hépatique ou prêt pour une transplantation hépatique.
• Déjà connu pour être allergique aux médicaments et composants d'anticorps monoclonaux PD-1 humanisés recombinants ; connue pour être allergique à l'axitinib et à ses composants.
• Score ECOG ≥ 2 points.
• A reçu un traitement topique dans les 4 semaines précédant l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie, l'embolisation de l'artère hépatique, la TACE, la perfusion de l'artère hépatique, l'ablation par radiofréquence, la cryoablation ou l'injection percutanée d'éthanol.
• A reçu un traitement antitumoral systémique dans les 3 mois précédant la participation à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une chimiothérapie par perfusion intraveineuse et / ou orale, des médicaments ciblés, des anticorps et des médicaments traditionnels chinois connus pour avoir des effets anticancéreux.
• Ascite avec symptômes cliniques nécessitant une ponction abdominale ou un traitement de drainage, ou score de Child-Pugh > 2 points.
• Avec des maladies systémiques graves telles que les maladies cardiaques et les maladies cérébrovasculaires, et la condition est instable ou incontrôlable.
• Métastase active déjà connue du système nerveux central et/ou méningite cancéreuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales stables après un traitement antérieur peuvent participer tant qu'aucune preuve radiologique de progression ne dure au moins quatre semaines avant cet essai et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base, et aucune preuve métastatique nouvelle ou élargie dans le cerveau et aucune utilisation de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. La méningite cancéreuse doit être exclue quelle que soit la stabilité clinique.
• La chirurgie a été réalisée dans les 4 semaines précédant l'essai et les patients doivent être évalués après cicatrisation.
• Signes de dysfonctionnement hépatique et rénal : ictère, ascite et/ou bilirubine ≥ 2 × LSN et/ou phosphatase alcaline ≥ 3 × LSN et/ou protéinurie de grade ≥ 3 (CTC-AE 5.0) (> 3,5 g/24 heures) , ou une insuffisance rénale nécessitant une dialyse sanguine ou une dialyse péritonéale.
• L'examen d'urine montre des protéines urinaires ≥ ++ ou des protéines urinaires de 24 heures > 1,0 g.
• Persistant >2 grade (CTC-AE5.0) infection.
• Antécédents de greffe allogénique de tissus ou de greffe d'organe solide.
• Antécédents de tuberculose active, telle que Mycobacterium tuberculosis.
• Intolérant à tout médicament (ou tout excipient) dans cet essai.
• Patientes enceintes, allaitantes ou refusant la contraception.
• Métastases cérébrales connues ou non traitées, ou patients épileptiques nécessitant un traitement médicamenteux.
• Les patients présentant des métastases osseuses ont reçu une radiothérapie palliative (zone de rayonnement > 5 % de la zone de la moelle osseuse) dans les 4 semaines précédant cette étude, ou il y avait des plaies, des ulcères ou des fractures qui ne pouvaient pas être cicatrisées, ou les patients avaient des antécédents de transplantation d'organes.
• Antécédents de saignements gastro-intestinaux au cours des 6 derniers mois ou tendance aux saignements gastro-intestinaux, tels que varices œsophagiennes, lésions ulcéreuses actives locales, sang occulte fécal ≥ (++) (une gastroscopie est nécessaire lorsque le sang occulte fécal est (+)).
• Preuve ou antécédent de grade ≥3 (CTC-AE5.0) événements hémorragiques.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.
• Antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, et ne pas recevoir de traitement régulier.
• Plaies, ulcères ou fractures graves qui ne cicatrisent pas.
• Traitement antérieur par axitinib ou tout type de médicaments anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Diagnostic d'immunodéficience ou de corticothérapie systémique ou de toute forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant cette étude. Une dose physiologique de corticoïdes (pas plus de 7,5 mg/j de prednisone ou équivalent) peut être approuvée après évaluation clinique.
• Il existe un abus de drogue, ou toute condition médicale, psychologique ou sociale qui pourrait affecter l'étude, l'observance ou même la sécurité des patients.
• Facteurs variables qui affectent de manière significative l'utilisation et l'absorption des médicaments, tels que l'incapacité à avaler, la diarrhée chronique et l'obstruction intestinale.
• Tout grade > 1 (CTC-AE5.0) toxicité non résolue due à un traitement ou à une opération antérieurs, à l'exception de la perte de cheveux, de l'anémie et de l'hypothyroïdie.
• Vaccination de tout vaccin à virus vivant dans les 30 jours précédant cette étude, à l'exception des vaccins contre la grippe saisonnière sans virus vivant.
• Preuves antérieures et actuelles de fibrose pulmonaire, de pneumonie interstitielle, de pneumoconiose, de pneumonite radique, de pneumonie médicamenteuse et d'altération grave de la fonction pulmonaire.
• A reçu un puissant traitement inhibiteur du CYP3A4 dans les 7 jours précédant l'étude, ou a reçu un puissant inducteur du CYP3A4 dans les 12 jours précédant l'étude.
• Les patients participent à une autre étude clinique en même temps.
• Les patients ne sont pas aptes à participer à cette recherche après une évaluation complète par les chercheurs.