Az Axitinib Plus Toripalimab második vonalbeli kezelés a máj-epe rosszindulatú daganataiban

Bevételi kritériumok: Az alanyoknak meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének

• Az alanyok önkéntesen részt vesznek a vizsgálatban, és beleegyeznek abba, hogy aláírják a tájékozott beleegyezést megfelelő megfelelés és nyomon követés mellett.
• Az alanyok 18 éves vagy idősebbek a tájékozott beleegyezés aláírásakor, és a nemek nem korlátozottak.
• Az alanyoknál képalkotó és szövettani vizsgálattal előrehaladott hepatobiliaris rosszindulatú daganatokat (IV. klinikai stádium) diagnosztizáltak, beleértve a hepatocelluláris karcinómát, cholangiocarcinomát, ampulláris karcinómát, epehólyagrákot és vegyes karcinómát.
• A betegség radikális műtétre és/vagy helyi kezelésre nem alkalmas, vagy műtét és/vagy helyi kezelés után a betegség progressziója következik be.
• Legalább egy mérhető elváltozás (a RECIST 1.1-es verziója szerint): a mérhető elváltozás hosszú átmérője ≥ 10 mm, vagy a lymphadenopathia rövid átmérője ≥ 15 mm spirális CT-vizsgálat során.
• A betegek legalább egy szisztémás kudarc után kudarcot vallanak, beleértve a műtétet, beavatkozást, sugárterápiát, kemoterápiát és célzott terápiát, és palliatív kezelést igényelnek.

A kezelés sikertelenségének definíciója: A betegség progressziója a kezelés során vagy a kezelés utáni visszaesés, például legalább egyszer radikális vagy palliatív reszekciós műtét után, bevétel kiújulása vagy progresszió intervenciós terápia vagy radioterápia után. Az intervenciós terápia vagy az oxaliplatin kezelés 1 ciklusnál hosszabb, a molekuláris célzott terápia pedig ≥14 napnál hosszabb.

Az intolerancia meghatározása: ≥IV. fokozatú hematológiai toxicitás vagy ≥III. fokozatú nem hematológiai toxicitás, vagy ≥ II. fokozatú szív-, máj- és vesekárosodás a kezelés során.

• Az ECOG pontszám 0-1 a beiratkozás előtti 1 héten belül.
• Májfunkció értékelése: Child-Pugh fokozatú A vagy enyhe B fokozat (pontszám ≤ 7), BCLC B-C stádium.
• Több mint 2 héttel azután, hogy az első vonalbeli rendszeres kezelés nem írt alá beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatba, és a nemkívánatos események normalizálódtak (NCI-CTCAE ≤ I).
• Becsült túlélési idő ≥ 6 hónap.
• HBV DNS <2000 NE/ml (10^4 kópia/ml).
• A hematológia és a szervek működése elegendő a következő laboratóriumi eredmények alapján a vizsgálat kezelését megelőző 14 napon belül:

Teljes vérsejt-vizsgálat (14 napon belül nincs vérátömlesztés, nem használnak G-CSF-et és nem használnak gyógyszert): Hb≥100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L.

Biokémiai vizsgálat (nincs ALB infúzió beadása 14 napon belül): ALB≥35g/l, ALT és AST<3×ULN, TBIL≤2×ULN, kreatinin≤1,5×ULN, PT≤ULN+4S, INR≤2,2 (megjegyzés: az albumin és a bilirubin közül csak az egyik megengedett Child-Pugh 2-es pontszám).

• Nincs olyan aktív autoimmun betegség, amely szisztémás terápiát igényelne az elmúlt 2 évben (megjegyzés: az aktív állapot betegségmodulátorok, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazását jelenti). Az alternatív terápiák, mint például a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia nem tekinthetők szisztémás terápiának.
• A fertilitásban szenvedő nők beleegyeznek abba, hogy a kezelés ideje alatt és legalább 6 hónappal az utolsó adag beadása után (a heteroszexuális érintkezés elkerülésével) vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmaznak, amelynek éves fogamzásgátlási sikertelenségi aránya <1%.

Ha egy nőbetegnek van menstruációja, és nem érte el a posztmenopauzális állapotot (folyamatosan nincs menstruáció ≥ 12 hónapig és egyéb okok nélkül), és nem esett át a petefészkek és/vagy méh eltávolításával történő sterilizálás, akkor a beteg termékeny.

Azok a fogamzásgátló módszerek, amelyeknél a fogamzásgátlás sikertelenségének aránya <1%, a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

A szexuális vágy megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához és a beteg életmódjához viszonyítva kell értékelni. Időszakos absztinencia (pl. naptári napok, ovuláció, tüneti testhőmérséklet vagy ovuláció utáni módszerek) és az in vitro ejakuláció elfogadhatatlan fogamzásgátlási módszer.

• A férfi betegek beleegyeznek abba, hogy absztinenciát (nincs heteroszexuális kapcsolat) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, és ne adjanak spermát, az alábbiak szerint:

Ha egy női partner termékeny, a férfi betegeknek tartózkodniuk kell a nemi élettől a kezelés alatt és legalább 6 hónappal az utolsó adag kezelés után, vagy óvszert és egyéb fogamzásgátló módszereket kell használniuk, ha a fogamzásgátlás sikertelenségének aránya <1%. Ugyanakkor a férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát.

Ha egy női partner terhes, a férfi betegnek absztinenciát vagy óvszert kell használnia a kezelés időtartama alatt és legalább 6 hónappal az utolsó kezelési adag után, hogy elkerülje a magzatra gyakorolt ​​​​hatást a vizsgálat során.

A szexuális vágy megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához és a beteg életmódjához viszonyítva kell értékelni. Időszakos absztinencia (pl. naptári napok, ovuláció, tüneti testhőmérséklet vagy ovuláció utáni módszerek) és az in vitro ejakuláció elfogadhatatlan fogamzásgátlási módszer.

• A tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia a biomarker elemzéshez a kezelés első adagja előtt. Ha nem áll rendelkezésre, a résztvevők konzultálhatnak a vizsgálóval a felvételi megállapodás érdekében. (Megjegyzés: festetlen metszet benyújtása esetén az új metszetet 14 napon belül be kell nyújtani a laboratóriumnak.)

Kizárási kritériumok: Az alábbi kritériumok közül egynél vagy többel rendelkező alanyokat ki kell zárni

• Klinikai stádium I-III, és/vagy az alábbiak bármelyikével: Radikális műtétre alkalmas; Vagy radikális műtét után értékelési elváltozás nélkül; Vagy soha ne kapjon első vonalbeli kezelést; Vagy májátültetési kórtörténet vagy májátültetésre kész.
• Már ismert, hogy allergiás a rekombináns humanizált PD-1 monoklonális antitest gyógyszerekre és komponensekre; ismert, hogy allergiás az axitinibre és annak összetevőire.
• ECOG pontszám ≥ 2 pont.
• A vizsgálatot megelőző 4 héten belül bármilyen helyi kezelésben részesült, beleértve, de nem kizárólagosan a műtétet, a sugárterápiát, a májartéria embolizálását, a TACE-t, a májartéria perfúziót, a rádiófrekvenciás ablációt, a krioablációt vagy a perkután etanol injekciót.
• Bármilyen szisztémás daganatellenes kezelésben részesült a vizsgálatban való részvételt megelőző 3 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, intravénás infúziós és/vagy orális kemoterápiát, célzott gyógyszereket, antitest gyógyszereket és hagyományos kínai gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy rákellenes hatást fejtenek ki.
• Klinikai tünetekkel járó ascites, amely hasi punkciót vagy drenázsterápiát igényel, vagy Child-Pugh pontszám >2 pont.
• Súlyos szisztémás betegségekkel, például szívbetegséggel és agyi érbetegséggel, és az állapot instabil vagy ellenőrizhetetlen.
• Már ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy rákos agyhártyagyulladás. A korábbi kezelést követően stabil agyi áttétekkel rendelkező alanyok mindaddig részt vehetnek, amíg a progresszió radiológiai bizonyítéka nem tart legalább négy hétig a vizsgálat előtt, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre, és nincs új vagy megnagyobbodott metasztázisos bizonyíték az agyban, és nem használnak szteroidokat. legalább 7 nappal a próbakezelés előtt. A daganatos agyhártyagyulladást a klinikai stabilitástól függetlenül ki kell zárni.
• A műtétet a vizsgálat előtt 4 héten belül végezték, és a betegeket a sebgyógyulást követően értékelni kell.
• Máj- és veseműködési zavarok: sárgaság, ascites és/vagy bilirubin ≥ 2 × ULN, és/vagy alkalikus foszfatáz ≥ 3 × ULN és/vagy ≥ 3. fokozatú (CTC-AE 5.0) proteinuria (> 3,5 g/24 óra) vagy vérdialízist vagy peritoneális dialízist igénylő veseelégtelenség.
• A vizeletvizsgálat vizeletfehérjét mutat ≥ ++ vagy 24 órás vizeletfehérje >1,0 g-ot.
• Perzisztens > 2 fokozat (CTC-AE5.0) fertőzés.
• Allogén szövettranszplantáció vagy szilárd szervátültetés anamnézisében.
• Aktív tuberkulózis, például mycobacterium tuberculosis anamnézisében.
• Nem tolerál minden gyógyszert (vagy bármely segédanyagot) ebben a vizsgálatban.
• Női betegek, akik terhesek, szoptatnak vagy megtagadják a fogamzásgátlást.
• Ismert vagy kezeletlen agyi áttétek, vagy epilepsziás betegek, akiknek gyógyszeres kezelésre van szükségük.
• A csontmetasztázisban szenvedő betegek palliatív sugárkezelést kaptak (a besugárzási terület > 5% csontvelő-terület) a vizsgálatot megelőző 4 héten belül, vagy olyan sebek, fekélyek vagy törések voltak, amelyeket nem lehetett begyógyítani, vagy a betegek szervátültetést szenvedtek el.
• Emésztőrendszeri vérzés az elmúlt 6 hónapban vagy hajlam gyomor-bélrendszeri vérzésre, például nyelőcső visszér, helyi aktív fekélyes elváltozások, rejtett vér a székletben ≥ (++) (gasztroszkópia szükséges, ha a székletben rejtett vér (+)).
• ≥3 fokozat (CTC-AE5.0) bizonyítéka vagy előzménye vérzéses események.
• Humán immunhiány vírus fertőzés története.
• Hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus fertőzés a kórtörténetben, és nem részesül rendszeres kezelésben.
• Súlyos, nem gyógyuló sebek, fekélyek vagy törések.
• Előzetes kezelés axitinibbel vagy bármilyen anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 gyógyszerrel.
• Az immunhiány diagnosztizálása vagy a szisztémás szteroidterápia vagy az immunszuppresszáns terápia bármely formája a vizsgálatot megelőző 7 napon belül. A kortikoszteroidok fiziológiás dózisa (legfeljebb 7,5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) klinikai értékelés után jóváhagyható.
• Létezik kábítószerrel való visszaélés, vagy bármilyen olyan orvosi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely befolyásolhatja a vizsgálatot, a betegek együttműködését vagy akár biztonságát.
• Változó tényezők, amelyek jelentősen befolyásolják a kábítószer-használatot és a felszívódást, mint például a nyelési képtelenség, krónikus hasmenés és bélelzáródás.
• Bármely 1-nél nagyobb fokozat (CTC-AE5.0) korábbi kezelés vagy műtét miatti megoldatlan toxicitás, kivéve a hajhullást, anémiát és a pajzsmirigy alulműködést.
• Bármely élő vírus elleni vakcina beoltása a vizsgálatot megelőző 30 napon belül, kivéve az élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni vakcinákat.
• Korábbi és jelenlegi bizonyítékok tüdőfibrózisra, intersticiális tüdőgyulladásra, pneumoconiosisra, sugárkezeléssel összefüggő tüdőgyulladásra, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásra és súlyos tüdőfunkció-károsodásra.
• Erős CYP3A4 gátló kezelést kapott a vizsgálat előtt 7 napon belül, vagy erős CYP3A4 induktort kapott a vizsgálat előtt 12 napon belül.
• A betegek egyidejűleg egy másik klinikai vizsgálatban is részt vesznek.
• A betegek a kutatók átfogó értékelése után alkalmatlanok a kutatásban való részvételre.