Aksytynib plus toripalimab jako leczenie drugiego rzutu w złośliwych nowotworach wątroby i dróg żółciowych

Kryteria włączenia: Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria

• Pacjenci zgłaszają się na ochotnika do udziału w badaniu i wyrażają zgodę na podpisanie świadomej zgody z dobrym przestrzeganiem i kontynuacją.
• Osoby badane mają ukończone 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody, a płeć nie jest ograniczona.
• U pacjentów zdiagnozowano zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby i dróg żółciowych (stadium kliniczne IV) za pomocą badań obrazowych i histologicznych, w tym raka wątrobowokomórkowego, raka dróg żółciowych, raka ampułkowego, raka pęcherzyka żółciowego i raka mieszanego.
• Choroba nie nadaje się do radykalnego zabiegu chirurgicznego i/lub leczenia miejscowego lub po zabiegu chirurgicznym i/lub leczeniu miejscowym następuje progresja choroby.
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST wersja 1.1): zmiana mierzalna ma długą średnicę ≥ 10 mm lub powiększenie węzłów chłonnych ma krótką średnicę ≥ 15 mm w spiralnej tomografii komputerowej.
• Pacjenci po co najmniej jednym niepowodzeniu ogólnoustrojowym, obejmującym operację, interwencję, radioterapię, chemioterapię i terapię celowaną, uzyskują niepowodzenie i wymagają leczenia paliatywnego.

Definicja niepowodzenia leczenia: Progresja choroby w trakcie leczenia lub nawrót po leczeniu, na przykład po przynajmniej jednej radykalnej lub paliatywnej resekcji, nawrót lub progresja choroby po terapii interwencyjnej lub radioterapii. Terapia interwencyjna lub leczenie oksaliplatyną musi trwać dłużej niż 1 cykl, a terapia ukierunkowana molekularnie musi trwać dłużej niż ≥14 dni.

Definicja nietolerancji: toksyczność hematologiczna stopnia ≥IV lub toksyczność niehematologiczna stopnia ≥III lub uszkodzenie serca, wątroby i nerek stopnia ≥II podczas leczenia.

• Wynik ECOG wynosi 0-1 w ciągu 1 tygodnia przed rejestracją.
• Ocena czynności wątroby: stopień A w skali Childa-Pugha lub łagodny stopień B (wynik ≤ 7), stadium B-C BCLC.
• Ponad 2 tygodnie od braku podpisania świadomej zgody na leczenie systemowe pierwszego rzutu w tym badaniu, a zdarzenia niepożądane wróciły do ​​normy (NCI-CTCAE ≤ I).
• Szacowany czas przeżycia ≥ 6 miesięcy.
• DNA HBV <2000 IU/ml (10^4 kopii/ml).
• Hematologia i czynność narządów są wystarczające na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed leczeniem w ramach tego badania:

Badanie krwinek pełnych (bez transfuzji w ciągu 14 dni, bez stosowania G-CSF i bez leków): Hb≥100g/L, ANC≥1,5×10*9/L, PLT≥75×10*9/L.

Badanie biochemiczne (bez wlewu ALB w ciągu 14 dni): ALB≥35g/L, AlAT i AspAT<3×GGN, TBIL≤2×GGN, kreatynina≤1,5×GGN, PT≤ULN+4S, INR≤2,2 (uwaga: tylko jedna z albumin i bilirubiny jest dopuszczalna w skali Child-Pugh 2).

• Brak aktywnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (uwaga: stan aktywny oznacza konieczność stosowania modulatorów choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapie alternatywne, takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami, nie są uważane za terapię ogólnoustrojową.
• Kobiety z płodnością zgadzają się na abstynencję w okresie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (unikanie współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metody antykoncepcji z rocznym wskaźnikiem niepowodzenia antykoncepcji <1%.

Jeśli pacjentka miesiączkuje i nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (ciągły brak miesiączki ≥ 12 miesięcy i bez innych przyczyn) oraz nie została poddana sterylizacji poprzez usunięcie jajników i/lub macicy, to pacjentka jest płodna.

Metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia antykoncepcji <1% obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Wiarygodność pożądania seksualnego należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. dni kalendarzowych, owulacja, objawowa temperatura ciała czy metody poowulacyjne) oraz wytrysk in vitro są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

• Pacjenci płci męskiej wyrażają zgodę na abstynencję (niewspółżycie heteroseksualne) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych i nieoddawanie nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

Jeśli partnerka jest płodna, pacjenci płci męskiej muszą powstrzymać się od współżycia podczas leczenia i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku lub stosować prezerwatywy i inne metody antykoncepcji, których skuteczność antykoncepcyjna jest mniejsza niż 1%. Jednocześnie pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia.

Jeśli partnerka jest w ciąży, pacjent płci męskiej musi zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku, aby zapobiec wpływowi badania na płód.

Wiarygodność pożądania seksualnego należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. dni kalendarzowych, owulacja, objawowa temperatura ciała czy metody poowulacyjne) oraz wytrysk in vitro są niedopuszczalnymi metodami antykoncepcji.

• Tkanka guza musi być dostępna do analizy biomarkerów przed podaniem pierwszej dawki leczenia. Jeśli nie jest dostępna, uczestnicy mogą skonsultować się z badaczem w celu uzyskania zgody na włączenie do badania. (Uwaga: w przypadku przedłożenia niewybarwionego skrawka nowy skrawek należy dostarczyć do laboratorium w ciągu 14 dni).

Kryteria wykluczenia: Osoby spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów powinny zostać wykluczone

• Stopień kliniczny I-III i/lub którykolwiek z poniższych: Nadaje się do radykalnej operacji; Lub bez oceny zmiany po radykalnej operacji; Lub nigdy nie otrzymuj leczenia pierwszego rzutu; Lub historia przeszczepu wątroby lub gotowość do przeszczepu wątroby.
• Wiadomo już, że jest uczulony na leki i składniki rekombinowanych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych PD-1; wiadomo, że jest uczulony na aksytynib i składniki.
• Wynik ECOG ≥ 2 punkty.
• Otrzymał jakiekolwiek leczenie miejscowe w ciągu 4 tygodni przed badaniem, w tym między innymi zabieg chirurgiczny, radioterapię, embolizację tętnicy wątrobowej, TACE, perfuzję tętnicy wątrobowej, ablację prądem o częstotliwości radiowej, krioablację lub przezskórne wstrzyknięcie etanolu.
• Otrzymał jakiekolwiek ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 3 miesięcy przed udziałem w badaniu, w tym między innymi chemioterapię we wlewie dożylnym i/lub doustną, leki celowane, przeciwciała i tradycyjne chińskie leki, o których wiadomo, że mają działanie przeciwnowotworowe.
• Wodobrzusze z objawami klinicznymi wymagającymi nakłucia jamy brzusznej lub drenażu lub >2 punkty w skali Childa-Pugha.
• Z poważnymi chorobami ogólnoustrojowymi, takimi jak choroby serca i choroby naczyń mózgowych, a stan jest niestabilny lub niekontrolowany.
• Znane już aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu po wcześniejszym leczeniu mogą uczestniczyć, o ile przez co najmniej cztery tygodnie przed tym badaniem nie utrzymują się żadne radiologiczne dowody progresji, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych, a także nie ma nowych lub powiększonych dowodów na przerzuty do mózgu i nie stosuje się sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych należy wykluczyć niezależnie od stabilności klinicznej.
• Operację przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed badaniem, a pacjenci muszą być oceniani po zagojeniu się rany.
• Objawy dysfunkcji wątroby i nerek: żółtaczka, wodobrzusze i/lub stężenie bilirubiny ≥ 2 × GGN i/lub aktywność fosfatazy zasadowej ≥ 3 × GGN i/lub białkomocz stopnia ≥ 3 (CTC-AE 5,0) (> 3,5 g/24 godziny) lub niewydolność nerek wymagająca dializy krwi lub dializy otrzewnowej.
• Badanie moczu wykazuje białko w moczu ≥ ++ lub białko w moczu dobowym >1,0 g.
• Trwałe >2 stopnie (CTC-AE5.0) infekcja.
• Historia allogenicznych przeszczepów tkanek lub przeszczepów narządów miąższowych.
• Historia czynnej gruźlicy, takiej jak Mycobacterium tuberculosis.
• Nietolerancja jakiegokolwiek leku (lub jakiejkolwiek substancji pomocniczej) w tym badaniu.
• Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub odmawiają stosowania antykoncepcji.
• Znane lub nieleczone przerzuty do mózgu lub pacjenci z padaczką, którzy wymagają leczenia farmakologicznego.
• Pacjenci z przerzutami do kości otrzymywali paliatywną radioterapię (obszar napromieniowania > 5% powierzchni szpiku kostnego) w ciągu 4 tygodni poprzedzających to badanie lub występowały rany, owrzodzenia lub złamania, których nie można było wyleczyć, lub pacjenci po przeszczepieniu narządu w wywiadzie.
• Krwawienia z przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego, takich jak żylaki przełyku, miejscowe aktywne owrzodzenia, krew utajona w kale ≥ (++) (wymagana jest gastroskopia, gdy krew utajona w kale jest (+)).
• Dowody lub historia stopnia ≥3 (CTC-AE5.0) krwawienia.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.
• Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C i brak regularnego leczenia.
• Ciężkie niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania.
• Wcześniejsze leczenie aksytynibem lub jakimkolwiek lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2.
• Rozpoznanie niedoboru odporności lub ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed tym badaniem. Fizjologiczna dawka kortykosteroidów (nie więcej niż 7,5 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) może zostać zatwierdzona po ocenie klinicznej.
• Istnieje nadużywanie narkotyków lub jakikolwiek stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który może mieć wpływ na badanie, przestrzeganie zaleceń lub nawet bezpieczeństwo pacjentów.
• Czynniki zmienne, które znacząco wpływają na zażywanie i wchłanianie narkotyków, takie jak niezdolność do połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit.
• Dowolny stopień >1 (CTC-AE5.0) nierozwiązana toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem lub operacją, z wyjątkiem wypadania włosów, niedokrwistości i niedoczynności tarczycy.
• Szczepienie jakąkolwiek szczepionką zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni przed badaniem, z wyjątkiem szczepionek przeciw grypie sezonowej niezawierających żywych wirusów.
• Wcześniejsze i obecne dowody na zwłóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylicę płucną, popromienne zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc i ciężkie upośledzenie czynności płuc.
• Otrzymał silne leczenie inhibitorem CYP3A4 w ciągu 7 dni przed badaniem lub otrzymał silny induktor CYP3A4 w ciągu 12 dni przed badaniem.
• W tym samym czasie pacjenci uczestniczą w innym badaniu klinicznym.
• Pacjenci nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu po kompleksowej ocenie przeprowadzonej przez badaczy.