COVID-19 患者的肺部光学相干断层扫描

背景：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染代表了严重的大流行紧急情况。 SARS-CoV-2 感染的临床过程通常符合急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的标准，严重程度逐渐加重最终导致快速死亡。 似乎感染 SARS-CoV-2 的患者肺功能进行性恶化可能是由宿主免疫反应驱动的。 SARS-CoV-2 在肺上皮细胞中的复制会导致直接的细胞损伤并从垂死的细胞中释放促炎警报素。 连续的补体系统激活引起促炎细胞因子的大量局部释放和随之而来的严重侧支组织损伤和大量血管内皮和肺泡上皮细胞损伤和微血管血栓形成。 这种特殊的 ARDS 发病机制的功能意义包括通气/灌注失衡的进行性恶化和缺氧血管收缩反射的丧失，以及乳酸脱氢酶和 D-二聚体升高所提示的微血管肺血栓形成的显着成分。 在 ARDS 的晚期，内皮损伤和微血管血栓形成的进展可以在肺部局部扩散，并可能扩大涉及肾脏、大脑和其他重要器官的微血管床的全身炎症反应。 最近提出了一种新的肺损伤机制，显着的肺泡内皮损伤导致进行性内皮肺综合征伴微血管血栓形成，并提出 MicroCLOTS（微血管 COVID-19 肺血管阻塞性血栓炎症综合征）是一种非典型的 ARDS 工作假说。 事实上，COVID-19 患者的血栓栓塞事件发生率似乎不容忽视，应考虑预防性使用低分子肝素 (LMWH)。正在研究几种生物标志物，以更好地确定血栓栓塞事件的风险并确定哪些患者可以从 LMWH 的预防性治疗中获益更多。 其中，D-二聚体在 COVID-19 患者中通常升高，应与 C 反应蛋白、白细胞介素 6 (IL-6) 和铁蛋白等其他炎症指标一起作为血栓栓塞风险分层的最重要参数。 然而，不可忽视的一部分 COVID-19 肺炎患者表现出高 D-二聚体水平，计算机断层扫描 (CT) 扫描肺栓塞呈阴性。 尽管这些患者可能出现肺微血管血栓形成 (MicroCLOTS)，但从未得到证实，目前也未使用积极的抗凝治疗。 一种比小肺动脉 CT 扫描更灵敏的诊断技术在理论上可以允许检测 MicroCLOTS，从而证明更积极的抗凝治疗方案是合理的。

光学相干断层扫描：光学相干断层扫描（OCT）是一种基于近红外光源的成像技术，分辨率为10-20 um。 它在无血环境中获取横截面图像（100 帧/秒）的纵向序列，从而在管腔和血管壁之间形成清晰的边界定义。 它通常用于经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)，以更好地表征血管解剖结构，以及确定支架的完全展开和扩张。 此外，OCT 已被证明与组织学具有良好的相关性，即使在肺动脉形态的评估中，特别是在肺动脉壁厚度的评估中。 此外，OCT 已被用于更好地表征远端型慢性血栓栓塞性肺动脉高压，并指导其经皮腔内肺血管成形术的治疗。 Hong 等人用 OCT 评估了 3 名高度怀疑外周肺动脉血栓但肺栓塞 CT 扫描阴性的患者。 在这些患者的大多数成像血管中发现了血栓。 根据血栓在OCT图像上的特征，可以区分红色和白色血栓。 抗凝治疗后，这些患者的症状和低氧血症得到改善。 重复 OCT 成像显示大多数血栓消失或变小。 OCT 还用于评估系统性硬化症的肺动脉血管病变，显示出 19% 的系统性硬化症患者肺动脉高压的肺动脉血栓形成的意外证据。

有足够的数据表明 OCT 是识别慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者血管内血栓以及大多数肺动脉高压患者血管壁厚度增加的有用工具。

研究目的：通过血管内 OCT 研究评估 COVID-19、高 D-二聚体水平和对比 CT 扫描肺血栓形成阴性的患者是否存在微血管肺血栓形成。 研究人员还将评估对比 CT 扫描为肺栓塞阳性的患者在对比 CT 扫描为阴性的区域中微血管肺血栓形成的扩展。

纳入标准（A 部分）：1) 严重肺冠状病毒病 19 (COVID 19) 疑似 MicroCLOTS（微血管 COVID-19 肺血管阻塞性血栓炎症综合征）和 2) 对比 CT 扫描肺血栓形成阴性和 3) D-二聚体> 10 mcg/mL 或 4) 5 < D-二聚体 < 10 mcg/mL 且 C 反应蛋白 (CRP) > 100 mg/dL 或 IL-6 > 6 pg/mL 或铁蛋白 > 900 ng/L； （B 部分）：1) 严重肺部冠状病毒病 19 (COVID 19) 疑似 MicroCLOTS（微血管 COVID-19 肺血管阻塞性血栓炎症综合征）和 2) 对比 CT 扫描肺血栓形成阳性

排除标准：1) 年龄 < 18 岁 2) 怀孕或哺乳 3) 已知对含碘造影剂过敏 4) 血流动力学不稳定 5) 肾小球滤过率 < 30 毫升/分钟 6) 活动性出血或抗凝治疗绝对禁忌症

OCT程序：股静脉回声引导穿刺； 6 Fr 11 cm 护套插入；普通肝素给药 (70 - 100 U/kg) 以实现 250 至 300 秒之间的活化凝血时间 (ACT)；使用 5 Fr 多用途 (MP) 导管（Cordis，都柏林，俄亥俄州）和 Storq 线（Cordis）进行肺动脉插管；肺动脉压测量；选择性肺动脉插管及造影（插管肺动脉的选择将由CT扫描时的“毛玻璃”区域驱动）； 5Fr MP 导管将在 Storq 导线上更换为 6Fr MP 引导导管； Storq 线去除和 0.014" 平衡线远侧推进；OCT 图像采集（为了去除所有的血液，以及获得清晰的图像，碘化造影剂以 5 mL/s 的流速输注超过 4 秒，在 400 psi 压力（Acist，Eden Prairie，明尼苏达州）。 以 20 mm/s 的速度自动回拉）；如果需要，可以通过 Recover 导管（Hexacath，Rueil-Malmaison，法国）采集血样。

将执行相同的程序：根据 CT 扫描，在同一肺和对侧肺的“健康”（CT 扫描时没有毛玻璃外观）区域，在“毛玻璃”和“健康”区域。

主要终点：1) COVID-19 肺炎患者 OCT 程序的总体安全性 2) 在“毛玻璃”和“健康”通风区域对 COVID-19 患者进行 OCT 评估时存在微血管肺血栓形成。

次要终点：1) COVID-19 患者的肺动脉血管解剖特征 2) 与单次经胸超声心动图 (TTE) 肺动脉高压（PH，估计肺动脉收缩压 > 35 mmHg）和右心室功能障碍（RVD：三尖瓣环）的相关性平面收缩偏移 < 17 mm 或多普勒组织成像 S 波 < 9.5 cm/sec) 3) 与标准炎症、凝血和组织损伤生物标志物的动态相关性：CRP、铁蛋白、D-二聚体、NT-proBNPO、肌钙蛋白、LDH)

研究设计、样本量、统计分析：该研究是一项开放标签、前瞻性、介入性临床研究，旨在研究光学相干断层扫描对 COVID-19 肺炎患者微血管肺血管阻塞性血栓炎症综合征评估的安全性、耐受性和潜在诊断价值。

这是一项探索性研究，将在 10 名轻度至重度 ARDS 患者中进行。 样本量计算旨在根据最近 100 名在我们冠状动脉疾病 (CAD) 机构接受 OCT 的患者的参考人群进行安全性评估，其中记录的 SAE 率低于 1%（个人通信）

主要终点：至于安全性分析，ADR（预期/意外）和 SAE（预期/意外和/或相关/不相关）的数量以及在研究中经历 ADR 和 SAE 的受试者的百分比将按严重程度和范围内进行总结涉及的身体系统。 还将介绍叙述。

次要终点：连续变量将用位置指数（即 均值或中位数）和离差（即标准差或四分位数间距），视情况而定。 将报告所有相关估计值以及相应的 95% 置信区间 (CI)。

事件终点的时间将使用 Kaplan-Meier 方法进行描述，并且将获得预定义时间点的估计值以及 95%Cis。 患者将在研究结束时被审查、撤回同意或失访。

亚组分析和回归模型（即 比例逻辑模型和事件结果时间 Cox 模型）将考虑年龄、性别、生物学特征。

退出和过早终止或暂停研究 如果出现以下情况，研究人员可能会终止研究受试者参与研究：受试者符合排除标准，无论是新开发的还是以前未被认可的（由 ARDS 和 SARS-CoV-2 感染引起的除外），排除了进一步的研究参与；如果有充分合理的理由，本研究可能会暂停或提前终止。 将提供书面通知，记录研究暂停或终止的原因。

资金：不合适。 该程序将作为诊断程序向 SSN 收费，适用于临床怀疑患有 COVID-19 肺炎 microCLOTS 的患者。