Pulmonale optische Kohärenztomographie bei COVID-19-Patienten

Hintergrund: Die Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) stellt einen pandemischen Notfall dramatischen Ausmaßes dar. Der klinische Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion erfüllt häufig die Kriterien für ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS), wobei ein fortschreitender Schweregrad letztendlich zu einem schnellen Tod führt. Es schien, dass die fortschreitende Verschlechterung der Lungenfunktion von mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten möglicherweise durch die Immunantwort des Wirts verursacht wurde. Die SARS-CoV-2-Replikation in Lungenepithelzellen verursacht direkte Zellschäden und die Freisetzung von entzündungsfördernden Alarminen aus sterbenden Zellen. Die sukzessive Aktivierung des Komplementsystems verursacht eine massive lokale Freisetzung von pro-inflammatorischen Cytokinen und eine daraus folgende schwere Kollateralgewebeverletzung und eine massive vaskuläre endotheliale und alveoläre Epithelzellschädigung und mikrovaskuläre Thrombose. Zu den funktionellen Implikationen dieser besonderen ARDS-Pathogenese gehören eine fortschreitende Verschlechterung von Ventilations-/Perfusionsungleichgewichten und ein Verlust von hypoxischen Vasokonstriktionsreflexen mit einer ausgeprägten Komponente einer mikrovaskulären Lungenthrombose, wie durch Laktatdehydrogenase- und D-Dimer-Erhöhungen nahegelegt wird. In den späten Stadien von ARDS kann sich das Fortschreiten der Endothelschädigung mit mikrovaskulärer Thrombose lokal in der Lunge ausbreiten und potenziell die systemische Entzündungsreaktion erweitern, die das mikrovaskuläre Bett der Nieren, des Gehirns und anderer lebenswichtiger Organe betrifft. Kürzlich wurde ein neuer Mechanismus der Lungenschädigung vorgeschlagen, bei dem eine dramatische alveoläre Endothelschädigung zu einem fortschreitenden endothelialen Lungensyndrom mit mikrovaskulärer Thrombose führt, und legt MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lungvascular obstructive thromboinflammatory syndrome) als atypische ARDS-Arbeitshypothese nahe. Tatsächlich scheint die Rate thromboembolischer Ereignisse bei COVID-19-Patienten nicht zu vernachlässigen, und eine prophylaktische Verwendung von niedermolekularem Heparin (LMWH) sollte in Betracht gezogen werden. Mehrere Biomarker werden derzeit untersucht, um das Risiko thromboembolischer Ereignisse besser zu bestimmen und die Patienten zu bestimmen, die könnten eher von einer prophylaktischen Therapie mit LMWH profitieren. Unter anderem ist D-Dimer bei COVID-19-Patienten häufig erhöht und sollte zusammen mit anderen Entzündungsindizes wie C-reaktivem Protein, Interleukin 6 (IL-6) und Ferritin als wichtigster Parameter für die thromboembolische Risikostratifizierung verwendet werden. Dennoch weist ein nicht zu vernachlässigender Teil der Patienten mit COVID-19-Pneumonie einen hohen D-Dimer-Spiegel auf, wobei der Computertomographie (CT)-Scan negativ für Lungenembolie ist. Obwohl diese Patienten eine pulmonale mikrovaskuläre Thrombose (MicroCLOTS) aufweisen könnten, wurde dies nie bewiesen und eine aggressive gerinnungshemmende Behandlung wird derzeit nicht eingesetzt. Eine sinnvollere diagnostische Technik als der CT-Scan der kleinen Lungenarterien könnte theoretisch den Nachweis von MicroCLOTS ermöglichen und somit eine aggressivere Antikoagulanzienbehandlung rechtfertigen.

Optische Kohärenztomographie: Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist ein nahinfrarotlichtquellenbasiertes bildgebendes Verfahren mit einer Auflösung von 10-20 µm. Es erfasst Längssequenzen von Querschnittsbildern (100 Bilder/s) in einer blutfreien Umgebung, was zu einer scharfen Grenzdefinition zwischen Lumen und Gefäßwand führt. Es wird routinemäßig bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) verwendet, um die Gefäßanatomie besser zu charakterisieren sowie die vollständige Stententfaltung und -expansion festzustellen. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die OCT eine gute Korrelation mit der Histologie hat, selbst bei der Beurteilung der Pulmonalarterienmorphologie, insbesondere bei der Beurteilung der Pulmonalarterienwanddicke. Darüber hinaus wurde OCT verwendet, um die chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie vom distalen Typ besser zu charakterisieren und ihre Behandlung mit perkutaner transluminaler pulmonaler Angioplastie zu steuern. Hong et al. bewerteten drei Patienten mit OCT, bei denen ein hoher Verdacht auf Thromben in den peripheren Lungenarterien bestand, deren CT-Scan jedoch negativ auf eine Lungenembolie hinwies. Bei diesen Patienten wurden in den meisten abgebildeten Gefäßen Thromben gefunden. Rote und weiße Thromben können anhand der Merkmale des Thrombus auf OCT-Bildern unterschieden werden. Nach der Antikoagulationsbehandlung besserten sich die Symptome und die Hypoxämie dieser Patienten. Wiederholte OCT-Bildgebung zeigte, dass die meisten Thromben verschwanden oder kleiner wurden. Die OCT wurde auch bei der Bewertung der pulmonalarteriellen Vaskulopathie bei systemischer Sklerose verwendet und zeigte bei 19 % der Patienten mit systemischer Sklerose und pulmonalarterieller Hypertonie einen unerwarteten Hinweis auf die Bildung eines Lungenarterienthrombus.

Es gibt genügend Daten, die zeigen, dass die OCT ein nützliches Instrument zur Identifizierung intravaskulärer Thromben bei Patienten mit chronischer thromboembolischer pulmonaler Hypertonie ist, zusammen mit einer Zunahme der Gefäßwanddicke bei den meisten Patienten mit pulmonaler Hypertonie.

Ziel der Studie: Bewertung durch intravaskuläre OCT-Studie des Vorhandenseins einer mikrovaskulären Lungenthrombose bei Patienten mit COVID-19, hohen D-Dimer-Spiegeln und Kontrast-CT-Scan, der für Lungenthrombose negativ ist. Die Ermittler werden auch die Ausdehnung der mikrovaskulären Lungenthrombose bei Patienten mit positivem Kontrast-CT-Scan für Lungenembolie in Bereichen bewerten, in denen der Kontrast-CT-Scan negativ war.

Einschlusskriterien (Teil A): 1) Schwere pulmonale Coronarvirus-Erkrankung 19 (COVID 19) mit Verdacht auf MicroCLOTS (mikrovaskuläres COVID-19-Lungengefäß-obstruktives thromboinflammatorisches Syndrom) UND 2) Kontrast-CT-Scan negativ für Lungenthrombose UND 3) D-Dimer > 10 µg/ml ODER 4) 5 < D-Dimer < 10 µg/ml und entweder C-reaktives Protein (CRP) > 100 mg/dl oder IL-6 > 6 pg/ml oder Ferritin > 900 ng/l; (Teil B): 1) Schwere pulmonale Coronarvirus-Krankheit 19 (COVID 19) mit Verdacht auf MicroCLOTS (mikrovaskuläres COVID-19-Lungengefäß-obstruktives thromboinflammatorisches Syndrom) UND 2) Kontrast-CT-Scan positiv für Lungenthrombose

Ausschlusskriterien: 1) Alter < 18 2) Schwangerschaft oder Stillzeit 3) Bekannte Allergie gegen jodhaltige Kontrastmittel 4) Hämodynamische Instabilität 5) Glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min 6) Aktive Blutung oder absolute Kontraindikation für Antikoagulanzientherapie

OCT-Verfahren: Echogesteuerte Oberschenkelvenenpunktion; 6 Fr 11 cm Schleuseneinführung; Unfraktionierte Heparingabe (70 - 100 U/kg) um eine aktivierte Gerinnungszeit (ACT) zwischen 250 und 300 Sekunden zu erreichen; Pulmonalarterienkanülierung mit 5-Fr-Mehrzweckkatheter (MP) (Cordis, Dublin, Ohio) und Storq-Draht (Cordis); Pulmonalarteriendruckmessung; Selektive Pulmonalarterienkanülierung und Angiographie (Die Wahl der zu kanülierenden Pulmonalarterien wird durch den "Mattglas"-Bereich beim CT-Scan bestimmt); Der 5-Fr-MP-Katheter wird gegen einen 6-Fr-MP-Führungskatheter über dem Storq-Draht ausgetauscht; Entfernung des Storq-Drahts und distal vorgeschobener 0,014-Zoll-Balance-Draht; Akquisition von OCT-Bildern (Um das gesamte Blut zu entfernen und klare Bilder zu erhalten, wird jodhaltiges Kontrastmittel mit einer Flussrate von 5 ml/s über 4 s bei 400 infundiert psi Druck (Acist, Eden Prairie, Minnesota). Automatischer Rückzug bei 20 mm/s); Bei Bedarf können Blutproben über den Recover-Katheter (Hexacath, Rueil-Malmaison, Frankreich) entnommen werden.

Das gleiche Verfahren wird durchgeführt: im „gesunden“ Bereich (ohne Erscheinungsbild von Mattglas im CT-Scan) in derselben Lunge und auf der kontralateralen Lunge, sowohl im „Mattglas“- als auch im „gesunden“ Bereich gemäß CT-Scan.

PRIMÄRER ENDPUNKT: 1) Gesamtsicherheit des OCT-Verfahrens bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie 2) Vorhandensein einer mikrovaskulären Lungenthrombose bei der OCT-Beurteilung bei COVID-19-Patienten, sowohl in „Milchglas“- als auch in „gesunden“ belüfteten Bereichen.

SEKUNDÄRER ENDPUNKT: 1) Charakterisierung der Pulmonalarteriengefäß-Anatomie bei COVID-19-Patienten 2) Korrelationen mit pulmonaler Hypertonie (PH, geschätzter systolischer Pulmonalarteriendruck > 35 mmHg) und rechtsventrikulärer Dysfunktion (RVD: Trikuspidal-Annular Ebene systolische Exkursion < 17 mm oder Doppler-Gewebebildgebung S-Welle < 9,5 cm/s) 3) Dynamische Korrelationen mit Standard-Biomarkern für Entzündung, Gerinnung und Gewebeschädigung: CRP, Ferritin, D-Dimer, NT-proBNPO, Troponine, LDH)

Studiendesign, Stichprobengröße, statistische Analyse: Die Studie ist eine offene, prospektive, interventionelle klinische Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und dem potenziellen diagnostischen Wert der optischen Kohärenztomographie für die Bewertung des obstruktiven thromboinflammatorischen Syndroms von mikrovaskulären Lungengefäßen bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie.

Dies ist eine explorative Studie und wird an 10 Patienten mit leichtem bis schwerem ARDS durchgeführt. Die Berechnung der Stichprobengröße wurde für die Sicherheitsbewertung basierend auf einer Referenzpopulation der letzten 100 Patienten entwickelt, die sich einer OCT an unserer Institution für koronare Herzkrankheit (KHK) unterzogen haben, bei der eine SUE-Rate von weniger als 1 % aufgezeichnet wurde (persönliche Mitteilung).

Primärer Endpunkt: Für die Sicherheitsanalyse werden die Anzahl der UAW (erwartet/unerwartet) und SUEs (erwartet/unerwartet und/oder damit zusammenhängend/nicht zusammenhängend) und der Prozentsatz der Studienteilnehmer, bei denen UAW und SUE in der Studie auftraten, nach Schweregrad und innerhalb zusammengefasst Körpersystem beteiligt. Auch Erzählungen werden präsentiert.

Sekundäre Endpunkte: Kontinuierliche Variablen werden mit Ortsindizes zusammengefasst (d. h. Mittelwert oder Median) und Streuung (d. h. Standardabweichung oder Interquartilsabstand), soweit angemessen. Alle relevanten Schätzungen werden mit den entsprechenden 95 % Konfidenzintervallen (KI) angegeben.

Die Endpunkte der Zeit bis zum Auftreten des Ereignisses werden unter Verwendung des Kaplan-Meier-Ansatzes beschrieben und Schätzungen zu vordefinierten Zeitpunkten werden zusammen mit 95 % Cis erhalten. Patienten werden bei Abschluss der Studie zensiert, ihre Einwilligung entzogen oder die Nachsorge verloren.

Subgruppenanalysen und Regressionsmodelle (d.h. Logistikmodell zu Proportionen und Cox-Modell zu Zeit bis zum Ereignisergebnis) werden unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und biologischen Merkmalen durchgeführt.

Rücktritt und vorzeitige Beendigung oder Suspendierung der Studie Prüfer können die Teilnahme eines Studienteilnehmers an der Studie beenden, wenn: ein klinisches UE oder ein anderer medizinischer Zustand oder eine Situation eintritt, sodass eine fortgesetzte Teilnahme an der Studie nicht im besten Interesse des Teilnehmers wäre, die Proband erfüllt ein Ausschlusskriterium, entweder neu entwickelt oder bisher nicht erkannt (außer denen, die durch ARDS- und SARS-CoV-2-Infektion verursacht wurden), das eine weitere Studienteilnahme ausschließt; diese Studie kann ausgesetzt oder vorzeitig beendet werden, wenn ein ausreichender triftiger Grund vorliegt. Es erfolgt eine schriftliche Mitteilung, die den Grund der Studienunterbrechung oder -beendigung dokumentiert.

Finanzierung: nicht angemessen. Das Verfahren wird SSN als diagnostisches Verfahren in Rechnung gestellt, das bei Patienten mit klinischem Verdacht auf microCLOTS bei COVID-19-Pneumonie angewendet wird.