Tomografia a coerenza ottica polmonare nei pazienti COVID-19

Sfondo: L'infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave rappresenta un'emergenza pandemica di proporzioni drammatiche. Il decorso clinico dell'infezione da SARS-CoV-2 spesso soddisfa i criteri per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), con gravità progressiva che alla fine porta a una rapida morte. Sembrava che il progressivo peggioramento della funzione polmonare dei pazienti con infezione da SARS-CoV-2 fosse potenzialmente guidato dalla risposta immunitaria dell'ospite. La replicazione di SARS-CoV-2 nelle cellule epiteliali polmonari provoca danni cellulari diretti e il rilascio di allarmi pro-infiammatorie dalle cellule morenti. La successiva attivazione del sistema del complemento provoca un massiccio rilascio locale di citochine pro-infiammatorie e il conseguente grave danno del tessuto collaterale e massiccio danno delle cellule epiteliali vascolari endoteliali e alveolari e trombosi microvascolare. Le implicazioni funzionali di questa peculiare patogenesi dell'ARDS includono un progressivo peggioramento degli squilibri di ventilazione/perfusione e una perdita dei riflessi di vasocostrizione ipossica, con una marcata componente di trombosi polmonare microvascolare, come suggerito dall'aumento della lattato deidrogenasi e del D-dimero. Nelle ultime fasi dell'ARDS, la progressione del danno endoteliale con trombosi microvascolare può diffondersi localmente nel polmone e potenzialmente estende la reazione infiammatoria sistemica che coinvolge il letto microvascolare dei reni, del cervello e di altri organi vitali. Recentemente è stato proposto un nuovo meccanismo di danno polmonare, con un drammatico danno endoteliale alveolare che porta a una sindrome polmonare endoteliale progressiva con trombosi microvascolare e suggerisce MicroCLOTS (sindrome tromboinfiammatoria ostruttiva dei vasi polmonari microvascolari COVID-19) come ipotesi di lavoro atipica dell'ARDS. Infatti, il tasso di eventi tromboembolici nei pazienti con COVID-19 non sembra trascurabile e dovrebbe essere preso in considerazione un utilizzo profilattico di eparina a basso peso molecolare (LMWH). Diversi biomarcatori sono allo studio per determinare meglio il rischio di eventi tromboembolici e determinare i pazienti che potrebbe beneficiare maggiormente di una terapia profilattica con LMWH. Tra gli altri, il D-Dimero è spesso elevato nei pazienti con COVID-19 e dovrebbe essere utilizzato come parametro più importante per la stratificazione del rischio tromboembolico, insieme ad altri indici di infiammazione come la proteina C-reattiva, l'interleuchina 6 (IL-6) e la ferritina. Tuttavia, una parte non trascurabile di pazienti con polmonite da COVID-19 presenta un alto livello di D-dimero con tomografia computerizzata (TC) negativa per embolia polmonare. Nonostante questi pazienti possano presentare trombosi microvascolare polmonare (MicroCLOTS), non è mai stata dimostrata e non è attualmente utilizzato un trattamento anticoagulante aggressivo. Una tecnica diagnostica più sensata della TAC sulle piccole arterie polmonari potrebbe teoricamente consentire la rilevazione di MicroCLOTS giustificando così un regime anticoagulante più aggressivo.

Tomografia a coerenza ottica: la tomografia a coerenza ottica (OCT) è una tecnica di imaging basata su una sorgente di luce nel vicino infrarosso con una risoluzione di 10-20 um. Acquisisce sequenze longitudinali di immagini in sezione trasversale (100 frame/s) in un ambiente privo di sangue, con conseguente definizione netta del confine tra lume e parete del vaso. Viene abitualmente utilizzato nell'intervento coronarico percutaneo (PCI) per caratterizzare meglio l'anatomia del vaso, nonché per accertare il dispiegamento e l'espansione completi dello stent. Inoltre, l'OCT ha dimostrato di avere una buona correlazione con l'istologia anche nella valutazione della morfologia dell'arteria polmonare, in particolare nella valutazione dello spessore della parete dell'arteria polmonare. Inoltre, l'OCT è stato utilizzato per meglio caratterizzare l'ipertensione polmonare tromboembolica cronica di tipo distale e per guidare il suo trattamento con angioplastica polmonare transluminale percutanea. Hong et al hanno valutato con OCT tre pazienti che erano fortemente sospetti di trombi delle arterie polmonari periferiche ma avevano una TC negativa per embolia polmonare. Trombi sono stati trovati nella maggior parte dei vasi sottoposti a imaging in questi pazienti. I trombi rossi e bianchi possono essere differenziati, in base alle caratteristiche del trombo nelle immagini OCT. Dopo il trattamento anticoagulante, i sintomi e l'ipossiemia di questi pazienti sono migliorati. L'imaging OCT ripetuto ha mostrato che la maggior parte dei trombi è scomparsa o è diventata più piccola. L'OCT è stato utilizzato anche nella valutazione della vasculopatia arteriosa polmonare nella sclerosi sistemica, mostrando un'evidenza inaspettata di formazione di trombi dell'arteria polmonare nel 19% dei pazienti con sclerosi sistemica con ipertensione arteriosa polmonare.

Ci sono dati sufficienti che dimostrano che l'OCT è uno strumento utile per identificare i trombi intravascolari nei pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica, insieme ad un aumento dello spessore della parete del vaso nella maggior parte dei pazienti con ipertensione polmonare.

Scopo dello studio: valutare mediante studio OCT intravascolare la presenza di trombosi polmonare microvascolare in pazienti con COVID-19, alti livelli di D-dimero e TC con mezzo di contrasto negativo per trombosi polmonare. Gli investigatori valuteranno anche l'estensione della trombosi polmonare microvascolare nei pazienti con TC con contrasto positivo per embolia polmonare nelle aree in cui la TC con contrasto era negativa.

Criteri di inclusione (parte A): 1) Coronarvirus polmonare grave 19 (COVID 19) con sospetto di MicroCLOTS (sindrome tromboinfiammatoria ostruttiva dei vasi polmonari microvascolari da COVID-19) E 2) TC con mezzo di contrasto negativo per trombosi polmonare E 3) D-Dimero > 10 mcg/mL OPPURE 4) 5 < D-dimero < 10 mcg/mL e Proteina reattiva C (CRP) > 100 mg/dL o IL-6 > 6 pg/mL o ferritina > 900 ng/L; (parte B): 1) Coronarvirus polmonare grave 19 (COVID 19) con sospetto di MicroCLOTS (sindrome tromboinfiammatoria ostruttiva dei vasi polmonari microvascolari da COVID-19) E 2) TC con mezzo di contrasto positivo per trombosi polmonare

Criteri di esclusione: 1) Età < 18 2) Gravidanza o allattamento 3) Allergia nota al mezzo di contrasto iodato 4) Instabilità emodinamica 5) Velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min 6) Sanguinamento attivo o controindicazione assoluta alla terapia anticoagulante

Procedura OCT: puntura ecoguidata della vena femorale; Inserimento guaina 6 Fr 11 cm; Somministrazione di eparina non frazionata (70 - 100 U/kg) per ottenere un tempo di coagulazione attivato (ACT) compreso tra 250 e 300 secondi; Incannulamento dell'arteria polmonare con catetere multiuso (MP) da 5 Fr (Cordis, Dublino, Ohio) e filo Storq (Cordis); Misurazione della pressione arteriosa polmonare; Incannulamento selettivo dell'arteria polmonare e angiografia (la scelta delle arterie polmonari da incannulare sarà guidata dall'area di "vetro smerigliato" alla TAC); Il catetere da 5Fr MP verrà sostituito con un catetere guida da 6Fr MP sul filo Storq; Rimozione del filo Storq e filo di equilibrio da 0,014" avanzato distalmente; Acquisizione di immagini OCT (Per rimuovere tutto il sangue, oltre a ottenere immagini nitide, il contrasto iodato viene infuso a una velocità di flusso di 5 mL/s in 4 s, a 400 psi di pressione (Acist, Eden Prairie, Minnesota). Ritiro automatico a 20 mm/s); Se necessario, i campioni di sangue possono essere prelevati attraverso il catetere Recover (Hexacath, Rueil-Malmaison, Francia).

Verrà eseguita la stessa procedura: su area "sana" (senza aspetto a vetro smerigliato alla TAC) nello stesso polmone e sul polmone controlaterale, sia in area "a vetro smerigliato" che "sana" alla TAC.

ENDPOINT PRIMARIO: 1) Sicurezza complessiva della procedura OCT in pazienti con polmonite da COVID-19 2) Presenza di trombosi polmonare microvascolare alla valutazione OCT in pazienti con COVID-19, sia in aree ventilate "a vetro smerigliato" che "sane".

ENDPOINT SECONDARIO: 1) Caratterizzazione dell'anatomia dei vasi arteriosi polmonari nei pazienti COVID-19 2) Correlazioni con l'ecocardiografia transtoracica singola (TTE) ipertensione polmonare (PH, pressione arteriosa polmonare sistolica stimata > 35 mmHg) e disfunzione ventricolare destra (RVD: tricuspide anulare escursione sistolica piana < 17 mm o onda S di imaging tissutale Doppler < 9,5 cm/sec) 3) Correlazioni dinamiche con biomarcatori standard di infiammazione, coagulazione e danno tissutale: CRP, ferritina, D-dimero, NT-proBNPO, troponine, LDH)

Disegno dello studio, dimensione del campione, analisi statistica: lo studio è uno studio clinico interventistico, prospettico, in aperto sulla sicurezza, tollerabilità e potenziale valore diagnostico della tomografia a coerenza ottica per la valutazione della sindrome tromboinfiammatoria ostruttiva dei vasi polmonari microvascolari in pazienti con polmonite da COVID-19.

Questo è uno studio esplorativo e sarà condotto su 10 pazienti con ARDS da lieve a grave. Il calcolo della dimensione del campione è stato progettato per la valutazione della sicurezza sulla base di una popolazione di riferimento degli ultimi 100 pazienti sottoposti a OCT presso il nostro istituto per la malattia coronarica (CAD) in cui è stato registrato un tasso di SAE inferiore all'1% (comunicazione personale)

Endpoint primario: per quanto riguarda l'analisi della sicurezza, il numero di ADR (previste/impreviste) e SAE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) e la percentuale di soggetti che hanno manifestato ADR e SAE nello studio saranno riassunti per gravità e all'interno sistema corporeo coinvolto. Verranno presentate anche narrazioni.

Endpoint secondari: le variabili continue saranno riassunte con indici di localizzazione (ad es. media o mediana) e dispersione (ossia deviazione standard o intervallo interquartile), a seconda dei casi. Tutte le stime pertinenti verranno riportate con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI).

Il tempo agli endpoint dell'evento sarà descritto utilizzando l'approccio Kaplan-Meier e saranno ottenute stime in punti temporali predefiniti insieme al 95% Cis. I pazienti saranno censurati alla chiusura dello studio, revoca del consenso o perdita del follow-up.

Analisi dei sottogruppi e modelli di regressione (es. modello logistico sulle proporzioni e modello di Cox sul tempo per gli esiti dell'evento) saranno eseguiti considerando età, sesso, caratteristiche biologiche.

Ritiro e conclusione anticipata o sospensione dello studio Gli sperimentatori possono interrompere la partecipazione di un soggetto dello studio allo studio se: si verifica qualsiasi EA clinico o altra condizione medica o situazione tale che la continuazione della partecipazione allo studio non sarebbe nel migliore interesse del soggetto, il il soggetto soddisfa un criterio di esclusione, di nuova concezione o non precedentemente riconosciuto (ad eccezione di quelli causati da infezione da ARDS e SARS-CoV-2), che preclude un'ulteriore partecipazione allo studio; questo studio può essere sospeso o interrotto prematuramente se vi è una ragione ragionevole sufficiente. Verrà fornita comunicazione scritta, che documenta il motivo della sospensione o cessazione dello studio.

Finanziamenti: non adeguati. La procedura sarà addebitata al SSN come procedura diagnostica applicata ai pazienti con sospetto clinico di microCLOTS nella polmonite da COVID-19.