Optyczna koherentna tomografia płuc u pacjentów z COVID-19

Tło: Zakażenie koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) stanowi zagrożenie pandemiczne o dramatycznych proporcjach. Przebieg kliniczny zakażenia SARS-CoV-2 często spełnia kryteria zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), a postępujące nasilenie ostatecznie prowadzi do szybkiej śmierci. Okazało się, że postępujące pogarszanie się czynności płuc pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 było potencjalnie spowodowane odpowiedzią immunologiczną gospodarza. Replikacja SARS-CoV-2 w komórkach nabłonka płuc powoduje bezpośrednie uszkodzenie komórek i uwalnianie prozapalnych alarmin z umierających komórek. Sukcesywna aktywacja układu dopełniacza powoduje miejscowe masowe uwalnianie cytokin prozapalnych iw konsekwencji ciężkie uszkodzenie tkanki obocznej oraz masywne uszkodzenie śródbłonka naczyń i komórek nabłonka pęcherzyków płucnych oraz zakrzepicę naczyń mikrokrążenia. Funkcjonalne implikacje tej szczególnej patogenezy ARDS obejmują postępujące pogarszanie się zaburzeń równowagi wentylacji/perfuzji i utratę odruchów skurczu naczyń spowodowanych niedotlenieniem, z wyraźną składową mikronaczyniowej zakrzepicy płucnej, na co wskazuje podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej i D-dimerów. W późnych stadiach ARDS postęp uszkodzenia śródbłonka z zakrzepicą naczyń mikrokrążenia może rozprzestrzeniać się lokalnie w płucach i potencjalnie rozszerza ogólnoustrojową reakcję zapalną obejmującą łożysko mikrokrążenia nerek, mózg i inne ważne narządy. Niedawno zaproponowano nowy mechanizm uszkodzenia płuc, z dramatycznym uszkodzeniem śródbłonka pęcherzyków płucnych prowadzącym do postępującego śródbłonkowego zespołu płucnego z zakrzepicą mikronaczyniową i zasugerowano MicroCLOTS (microvascular COVID-19 obturacyjny zespół zakrzepowo-zapalny naczyń płucnych) jako atypową hipotezę roboczą ARDS. W rzeczywistości odsetek incydentów zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z COVID-19 wydaje się być znaczny i należy rozważyć profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Trwają badania nad kilkoma biomarkerami, aby lepiej określić ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i określić pacjentów, u których mogliby odnieść większe korzyści z profilaktycznej terapii LMWH. Między innymi, D-Dimer jest często podwyższony u pacjentów z COVID-19 i powinien być stosowany jako najważniejszy parametr do stratyfikacji ryzyka zakrzepowo-zatorowego, razem z innymi wskaźnikami stanu zapalnego, takimi jak białko C-reaktywne, interleukina 6 (IL-6) i ferrytyna. Niemniej jednak, nie bez znaczenia część pacjentów z zapaleniem płuc COVID-19 ma wysoki poziom D-dimerów z tomografią komputerową (CT) ujemną dla zatorowości płucnej. Pomimo tego, że u tych pacjentów może wystąpić zakrzepica mikrokrążenia płucnego (MicroCLOTS), nigdy nie zostało to udowodnione i obecnie nie stosuje się agresywnego leczenia przeciwzakrzepowego. Technika diagnostyczna bardziej sensowna niż tomografia komputerowa małych tętnic płucnych mogłaby teoretycznie pozwolić na wykrycie MicroCLOTS, uzasadniając w ten sposób bardziej agresywny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.

Optyczna tomografia koherentna: Optyczna tomografia koherentna (OCT) jest techniką obrazowania opartą na źródle światła bliskiej podczerwieni o rozdzielczości 10-20 um. Pozyskuje podłużne sekwencje obrazów przekrojów poprzecznych (100 klatek/s) w środowisku wolnym od krwi, co skutkuje ostrym zdefiniowaniem granicy między światłem a ścianą naczynia. Jest rutynowo stosowany w przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) w celu lepszego scharakteryzowania anatomii naczynia, a także potwierdzenia pełnego rozmieszczenia i rozprężenia stentu. Ponadto wykazano, że OCT ma dobrą korelację z histologią nawet w ocenie morfologii tętnicy płucnej, szczególnie w ocenie grubości ściany tętnicy płucnej. Ponadto OCT została wykorzystana do lepszego scharakteryzowania dystalnego przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego oraz do kierowania jego leczeniem za pomocą przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki płucnej. Hong i wsp. ocenili za pomocą OCT trzech pacjentów, u których podejrzewano zakrzepicę w obwodowych tętnicach płucnych, ale u których wynik tomografii komputerowej w kierunku zatorowości płucnej był ujemny. Skrzepliny stwierdzono w większości zobrazowanych naczyń u tych pacjentów. Czerwone i białe skrzepliny można rozróżnić w zależności od cech skrzepliny na obrazach OCT. Po leczeniu przeciwkrzepliwym objawy i hipoksemia u tych pacjentów uległy poprawie. Wielokrotne obrazowanie OCT wykazało, że większość skrzeplin zniknęła lub zmniejszyła się. OCT zastosowano również w ocenie waskulopatii tętnic płucnych w twardzinie układowej, wykazując nieoczekiwany dowód tworzenia się skrzepliny w tętnicy płucnej u 19% pacjentów z twardziną układową i tętniczym nadciśnieniem płucnym.

Istnieją wystarczające dane wskazujące, że OCT jest użytecznym narzędziem do identyfikacji skrzeplin wewnątrznaczyniowych u pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, wraz ze wzrostem grubości ściany naczynia u większości pacjentów z nadciśnieniem płucnym.

Cel pracy: Ocena za pomocą wewnątrznaczyniowego badania OCT obecności mikronaczyniowej zakrzepicy płucnej u pacjentów z COVID-19, wysokim stężeniem D-dimerów i tomografią komputerową z kontrastem ujemnym w kierunku zakrzepicy płucnej. Badacze ocenią również zasięg mikronaczyniowej zakrzepicy płucnej u pacjentów, u których badanie CT z kontrastem wykazało zatorowość płucną w obszarach, w których badanie CT z kontrastem było ujemne.

Kryteria włączenia (część A): 1) ciężka choroba koronarwirusowa płuc 19 (COVID 19) z podejrzeniem mikrozakrzepów (mikronaczyniowy zespół zakrzepowo-zapalny naczyń płucnych COVID-19) ORAZ 2) tomografia komputerowa z kontrastem ujemna w kierunku zakrzepicy płuc ORAZ 3) D-dimer > 10 mcg/mL LUB 4) 5 < D-dimer < 10 mcg/mL i białko C-reaktywne (CRP) > 100 mg/dl lub IL-6 > 6 pg/mL lub ferrytyna > 900 ng/l; (część B): 1) Ciężka choroba koronarwirusowa płuc 19 (COVID 19) z podejrzeniem mikrozakrzepów (mikronaczyniowy zespół zakrzepowo-zapalny naczyń płucnych COVID-19) ORAZ 2) Wynik tomografii komputerowej z kontrastem w kierunku zakrzepicy płuc

Kryteria wykluczenia: 1) Wiek < 18 lat 2) Ciąża lub karmienie piersią 3) Stwierdzona alergia na jodowy barwnik kontrastowy 4) Niestabilność hemodynamiczna 5) Współczynnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml/min 6) Czynne krwawienie lub bezwzględne przeciwwskazanie do leczenia przeciwzakrzepowego

Procedura OCT: nakłucie żyły udowej pod kontrolą echokardiografii; 6 Fr 11 cm wprowadzenie osłony; Podanie heparyny niefrakcjonowanej (70–100 j./kg) w celu uzyskania czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT) między 250 a 300 sekund; Kaniulacja tętnicy płucnej cewnikiem 5 Fr Multipurpose (MP) (Cordis, Dublin, Ohio) i drutem Storq (Cordis); Pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej; Selektywna kaniulacja tętnicy płucnej i angiografia (wybór tętnic płucnych do kaniulacji będzie zależał od obszaru „matowej szyby” w tomografii komputerowej); Cewnik 5Fr MP zostanie zmieniony na cewnik prowadzący 6Fr MP przez prowadnik Storq; Usunięcie drutów Storqa i drut balansowy 0,014" wysunięty dystalnie; Akwizycja obrazów OCT (W celu usunięcia całej krwi, jak również uzyskania wyraźnych obrazów, podaje się jodowy kontrast z szybkością przepływu 5 ml/s przez 4 s, przy 400 psi ciśnienia (Acist, Eden Prairie, Minnesota). Automatyczne cofanie z prędkością 20 mm/s); W razie potrzeby próbki krwi można pobrać przez cewnik Recover (Hexacath, Rueil-Malmaison, Francja).

Ta sama procedura zostanie przeprowadzona: na „zdrowej” (bez matowej szyby w tomografii komputerowej) obszarze tego samego płuca i na przeciwległym płucu, zarówno w „szpachlowanej” jak i „zdrowej” powierzchni w badaniu tomografii komputerowej.

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY: 1) Ogólne bezpieczeństwo procedury OCT u pacjentów z zapaleniem płuc z COVID-19 2) Obecność mikronaczyniowej zakrzepicy płucnej podczas oceny OCT u pacjentów z COVID-19, zarówno w obszarach „szlifowanych”, jak i „zdrowych” wentylowanych.

DRUGI PUNKT KOŃCOWY: 1) Charakterystyka anatomii naczyń tętnicy płucnej u pacjentów z COVID-19 2) Korelacje z pojedynczym badaniem echokardiograficznym przezklatkowym (TTE) nadciśnieniem płucnym (PH, szacowane skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej > 35 mmHg) i dysfunkcją prawej komory (RVD: pierścień trójdzielny) płaski ruch skurczowy < 17 mm lub załamek S obrazowania tkankowego metodą Dopplera < 9,5 cm/s) 3) Korelacje dynamiczne ze standardowymi biomarkerami stanu zapalnego, krzepnięcia i uszkodzenia tkanek: CRP, ferrytyna, D-dimer, NT-proBNPO, troponiny, LDH)

Projekt badania, wielkość próby, analiza statystyczna: Badanie jest otwartym, prospektywnym, interwencyjnym badaniem klinicznym dotyczącym bezpieczeństwa, tolerancji i potencjalnej wartości diagnostycznej optycznej koherentnej tomografii do oceny obturacyjnego zespołu zakrzepowo-zapalnego naczyń mikrokrążenia płuc u pacjentów z zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19.

Jest to badanie rozpoznawcze, które zostanie przeprowadzone na 10 pacjentach z ARDS o nasileniu od łagodnego do ciężkiego. Obliczenie wielkości próby zostało zaprojektowane w celu oceny bezpieczeństwa w oparciu o populację referencyjną ostatnich 100 pacjentów, którzy przeszli OCT w naszym Instytucie Chorób Wieńcowych (CAD), u których odnotowano odsetek SAE niższy niż 1% (komunikacja osobista)

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Jeśli chodzi o analizę bezpieczeństwa, liczba działań niepożądanych (oczekiwanych/nieoczekiwanych) i SAE (oczekiwanych/nieoczekiwanych i/lub powiązanych/niezwiązanych) oraz odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane i SAE w badaniu zostaną podsumowane według ciężkości i w ramach zaangażowany układ ciała. Przedstawione zostaną również narracje.

Drugorzędowe punkty końcowe: zmienne ciągłe zostaną podsumowane za pomocą wskaźników lokalizacji (tj. średnia lub mediana) i rozproszenie (tj. odchylenie standardowe lub rozstęp międzykwartylowy), odpowiednio. Wszystkie istotne szacunki zostaną podane z odpowiednimi 95% przedziałami ufności (CI).

Czas do wystąpienia punktów końcowych zdarzenia zostanie opisany przy użyciu podejścia Kaplana-Meiera, a szacunki we wcześniej zdefiniowanych punktach czasowych zostaną uzyskane wraz z 95%Cis. Pacjenci zostaną ocenzurowani w momencie zamknięcia badania, cofnięcia zgody lub utraty możliwości obserwacji.

Analizy podgrup i modele regresji (tj. model logistyczny dotyczący proporcji i model Coxa dotyczący czasu do zdarzenia) zostaną przeprowadzone z uwzględnieniem wieku, płci, cech biologicznych.

Wycofanie się i przedwczesne zakończenie lub zawieszenie uczestników badania Badacze mogą zakończyć udział uczestnika w badaniu, jeśli: wystąpił jakikolwiek kliniczny AE lub inny stan medyczny lub sytuacja, w której dalszy udział w badaniu nie leżałby w najlepszym interesie uczestnika, pacjent spełnia kryterium wykluczające, nowo powstałe lub wcześniej nierozpoznane (z wyjątkiem tych spowodowanych ARDS i zakażeniem SARS-CoV-2), które wyklucza dalszy udział w badaniu; to badanie może zostać zawieszone lub przedwcześnie zakończone, jeśli istnieje wystarczający uzasadniony powód. Zostanie dostarczone pisemne powiadomienie dokumentujące przyczynę zawieszenia lub zakończenia studiów.

Finansowanie: nieodpowiednie. Procedura zostanie obciążona SSN jako procedura diagnostyczna stosowana u pacjentów z klinicznym podejrzeniem mikrozakrzepów w zapaleniu płuc wywołanym przez COVID-19.