Tomografia de Coerência Óptica Pulmonar em Pacientes com COVID-19

Antecedentes: A infecção por coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) representa uma emergência pandêmica de proporções dramáticas. O curso clínico da infecção por SARS-CoV-2 geralmente atende aos critérios para síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), com gravidade progressiva, levando a uma morte rápida. Parece que a piora progressiva da função pulmonar de pacientes infectados com SARS-CoV-2 foi potencialmente impulsionada pela resposta imune do hospedeiro. A replicação do SARS-CoV-2 nas células epiteliais do pulmão causa dano celular direto e liberação de alarminas pró-inflamatórias das células moribundas. A ativação sucessiva do sistema complemento causa liberação local maciça de citocinas pró-inflamatórias e consequente lesão grave do tecido colateral e dano maciço das células endoteliais vasculares e epiteliais alveolares e trombose microvascular. As implicações funcionais dessa patogênese peculiar da SDRA incluem uma piora progressiva dos desequilíbrios ventilação/perfusão e perda dos reflexos de vasoconstrição hipóxica, com um componente marcante de trombose pulmonar microvascular, conforme sugerido pelas elevações da lactato desidrogenase e do dímero D. Nos estágios tardios da SDRA, a progressão do dano endotelial com trombose microvascular pode se espalhar localmente no pulmão e potencialmente estender a reação inflamatória sistêmica envolvendo o leito microvascular dos rins, cérebro e outros órgãos vitais. Um novo mecanismo de dano pulmonar foi recentemente proposto, com dano endotelial alveolar dramático levando a uma síndrome pulmonar endotelial progressiva com trombose microvascular e sugere MicroCLOTS (microvascular COVID-19 síndrome tromboinflamatória obstrutiva dos vasos pulmonares) como uma hipótese de trabalho atípica de SDRA. De fato, a taxa de eventos tromboembólicos em pacientes com COVID-19 não parece desprezível, e a utilização profilática de heparina de baixo peso molecular (HBPM) deve ser considerada. Vários biomarcadores estão sob investigação para melhor determinar o risco de eventos tromboembólicos e para determinar os pacientes que poderia se beneficiar mais de uma terapia profilática com HBPM. Entre outros, D-dímero é frequentemente elevado em pacientes com COVID-19 e deve ser usado como o parâmetro mais importante para estratificação de risco tromboembólico, juntamente com outros índices de inflamação como proteína C-reativa, interleucina 6 (IL-6) e ferritina. No entanto, uma parte não desprezível dos pacientes com pneumonia por COVID-19 apresenta alto nível de dímero D com tomografia computadorizada (TC) negativa para embolia pulmonar. Apesar desses pacientes poderem apresentar trombose microvascular pulmonar (MicroCLOTS), isso nunca foi comprovado e um tratamento anticoagulante agressivo não é utilizado atualmente. Uma técnica diagnóstica mais sensível que a tomografia computadorizada das pequenas artérias pulmonares poderia teoricamente permitir a detecção de MicroCLOTS, justificando assim um regime anticoagulante mais agressivo.

Tomografia de coerência óptica: A tomografia de coerência óptica (OCT) é uma técnica de imagem baseada em fonte de luz infravermelha próxima com uma resolução de 10-20 um. Ele adquire sequências longitudinais de imagens transversais (100 quadros/s) em um ambiente livre de sangue, resultando em uma definição nítida da borda entre o lúmen e a parede do vaso. É usado rotineiramente na intervenção coronária percutânea (ICP) para melhor caracterizar a anatomia do vaso, bem como verificar a implantação e expansão total do stent. Além disso, a OCT demonstrou ter uma boa correlação com a histologia mesmo na avaliação da morfologia da artéria pulmonar, particularmente na avaliação da espessura da parede da artéria pulmonar. Além disso, a OCT tem sido utilizada para melhor caracterizar a Hipertensão Pulmonar Tromboembólica Crônica tipo distal, e para orientar seu tratamento com angioplastia pulmonar transluminal percutânea. Hong et al avaliaram com OCT três pacientes com alta suspeita de trombos nas artérias pulmonares periféricas, mas com TC negativa para embolia pulmonar. Trombos foram encontrados na maioria dos vasos examinados nesses pacientes. Os trombos vermelhos e brancos podem ser diferenciados, de acordo com as características do trombo nas imagens de OCT. Após tratamento anticoagulante, houve melhora dos sintomas e da hipoxemia desses pacientes. Imagens de OCT repetidas mostraram que a maioria dos trombos desapareceu ou ficou menor. A OCT também foi usada na avaliação da vasculopatia arterial pulmonar na esclerose sistêmica, mostrando uma evidência inesperada de formação de trombo na artéria pulmonar em 19% dos pacientes com esclerose sistêmica com hipertensão arterial pulmonar.

Existem dados suficientes mostrando que a OCT é uma ferramenta útil para identificar trombos intravasculares em pacientes com hipertensão pulmonar tromboembólica crônica, juntamente com um aumento na espessura da parede do vaso na maioria dos pacientes com hipertensão pulmonar.

Objetivo do estudo: Avaliar por estudo de OCT intravascular a presença de trombose pulmonar microvascular em pacientes com COVID-19, altos níveis de dímero D e tomografia computadorizada de contraste negativa para trombose pulmonar. Os investigadores também avaliarão a extensão da trombose pulmonar microvascular em pacientes com tomografia computadorizada de contraste positiva para embolia pulmonar em áreas onde a tomografia computadorizada de contraste foi negativa.

Critérios de inclusão (parte A): 1) Doença pulmonar grave por coronarvírus 19 (COVID 19) com suspeita de MicroCLOTS (síndrome tromboinflamatória obstrutiva dos vasos pulmonares microvascular COVID-19) E 2) TC de contraste negativa para trombose pulmonar E 3) Dímero > 10 mcg/mL OU 4) 5 < D-dímero < 10 mcg/mL e Proteína C Reativa (PCR) > 100 mg/dL ou IL-6 > 6 pg/mL ou ferritina > 900 ng/L; (parte B): 1) Doença pulmonar grave por coronarvírus 19 (COVID 19) com suspeita de MicroCLOTS (síndrome tromboinflamatória obstrutiva dos vasos pulmonares microvascular COVID-19) E 2) TC de contraste positiva para trombose pulmonar

Critérios de exclusão: 1) Idade < 18 2) Gravidez ou amamentação 3) Alergia conhecida ao contraste iodado 4) Instabilidade hemodinâmica 5) Taxa de filtração glomerular < 30 ml/min 6) Sangramento ativo ou contraindicação absoluta à terapia anticoagulante

Procedimento de OCT: punção ecoguiada da veia femoral; Inserção de bainha de 6 Fr 11 cm; Administração de heparina não fracionada (70 - 100 U/kg) para atingir um tempo de coagulação ativado (ACT) entre 250 e 300 segundos; Canulação da artéria pulmonar com cateter 5 Fr Multipurpose (MP) (Cordis, Dublin, Ohio) e fio Storq (Cordis); Medição da pressão da artéria pulmonar; Canulação seletiva da artéria pulmonar e angiografia (A escolha das artérias pulmonares a serem canuladas será orientada pela área de "vidro fosco" na tomografia computadorizada); Cateter 5Fr MP será trocado por cateter guia 6Fr MP sobre o fio Storq; Remoção do fio Storq e fio de equilíbrio 0,014" avançado distalmente; aquisição de imagens OCT (para remover todo o sangue, bem como para obter imagens nítidas, contraste iodado é infundido a uma taxa de fluxo de 5 mL/s em 4 s, a 400 psi de pressão (Acist, Eden Prairie, Minnesota). Retração automática a 20 mm/s); Se necessário, podem ser colhidas amostras de sangue através do cateter Recover (Hexacath, Rueil-Malmaison, França).

O mesmo procedimento será realizado: na área "sã" (sem aspecto de vidro fosco na TC) no mesmo pulmão e no pulmão contralateral, tanto em áreas "em vidro fosco" quanto nas áreas "sãs" de acordo com a TC.

ENDPOINT PRIMÁRIO: 1) Segurança geral do procedimento de OCT em pacientes com pneumonia por COVID-19 2) Presença de trombose pulmonar microvascular na avaliação de OCT em pacientes com COVID-19, tanto em áreas ventiladas "vidro fosco" quanto "saudáveis".

ENDPOINT SECUNDÁRIO: 1) Caracterização da anatomia dos vasos da artéria pulmonar em pacientes com COVID-19 2) Correlações com ecocardiografia transtorácica única (ETT) hipertensão pulmonar (HP, pressão sistólica estimada da artéria pulmonar > 35 mmHg) e disfunção ventricular direita (RVD: anel tricúspide excursão sistólica plana < 17 mm ou imagem de tecido Doppler onda S < 9,5 cm/seg) 3) Correlações dinâmicas com biomarcadores padrão inflamatórios, de coagulação e de dano tecidual: PCR, ferritina, D-dímero, NT-proBNPO, troponinas, LDH)

Desenho do estudo, tamanho da amostra, análise estatística: O estudo é um estudo clínico aberto, prospectivo e intervencionista da segurança, tolerabilidade e potencial valor diagnóstico da tomografia de coerência óptica para avaliação da síndrome tromboinflamatória obstrutiva dos vasos pulmonares microvasculares em pacientes com pneumonia por COVID-19.

Este é um estudo exploratório e será conduzido em 10 pacientes com SDRA leve a grave. O cálculo do tamanho da amostra foi projetado para avaliação de segurança com base em uma população de referência dos últimos 100 pacientes submetidos a OCT em nossa Instituição para Doença Arterial Coronária (DAC), na qual uma taxa de SAEs inferior a 1% foi registrada (comunicação pessoal)

Objetivo primário: Quanto à análise de segurança, o número de RAMs (esperadas/inesperadas) e SAEs (esperadas/inesperadas e/ou relacionadas/não relacionadas) e a porcentagem de indivíduos com RAM e SAEs no estudo serão resumidos por gravidade e dentro sistema corporal envolvido. Também serão apresentadas narrativas.

Pontos finais secundários: Variáveis ​​contínuas serão resumidas com índices de localização (ou seja, média ou mediana) e dispersão (ou seja, desvio padrão ou intervalo interquartílico), conforme apropriado. Todas as estimativas relevantes serão relatadas com os intervalos de confiança (IC) de 95% correspondentes.

O tempo para os pontos finais do evento será descrito usando a abordagem Kaplan-Meier e as estimativas em pontos de tempo pré-definidos serão obtidas juntamente com 95%Cis. Os pacientes serão censurados no encerramento do estudo, retirada de consentimento ou perda de acompanhamento.

Análises de subgrupo e modelos de regressão (ou seja, modelo logístico em proporções e modelo de Cox em resultados de tempo para evento) será realizado considerando idade, sexo, características biológicas.

Retirada e Término ou Suspensão Prematura do Estudo Os investigadores podem encerrar a participação de um sujeito do estudo no estudo se: qualquer EA clínico, ou outra condição ou situação médica ocorrer de modo que a continuação da participação no estudo não seja do melhor interesse do sujeito, o o sujeito atende a um critério de exclusão, desenvolvido recentemente ou não reconhecido anteriormente (exceto aqueles causados ​​por infecção por ARDS e SARS-CoV-2), que impede a participação adicional no estudo; este estudo pode ser suspenso ou encerrado prematuramente se houver causa razoável suficiente. Uma notificação por escrito, documentando o motivo da suspensão ou encerramento do estudo, será fornecida.

Financiamento: não adequado. O procedimento será cobrado do SSN como procedimento diagnóstico aplicado a pacientes com suspeita clínica de microCLOTS na pneumonia por COVID-19.