BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞免疫治疗复发或难治性MM的研究

纳入标准：

1. 18-70岁；
2. 复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）的诊断：1）既往至少接受过3线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米和卡非佐米）和免疫调节剂（如来那度胺和泊马度胺），并经历至少1个完整周期的治疗每条线的治疗，除非 PD 被记录为对该方案的最佳反应； 2）对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药，治疗后60天PD；
3. 筛选时可测量的疾病定义为以下任何一项：1) 血清单克隆副蛋白（M 蛋白）水平≥10 g/L 或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/24 小时或； 2) 血清或尿液中无可测量疾病的轻链 MM：血清免疫球蛋白游离轻链≥10 mg/dL 且血清免疫球蛋白 kappa/lambda 游离轻链比值异常或； 3) 骨髓浆细胞百分比≥30%；
4. 入组前 ≤ 3 个月组织学证实 CD19 和/或 BCMA 阳性表达；
5. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1；
6. 预期寿命≥12周；
7. 足够的器官功能定义为： 1) 血红蛋白≥6.0g/dL （实验室检查前≤7天未接受红细胞输注）； 2）血小板计数>50×10^9/L（化验前≤7天未输血）； 3）中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×10^9/L（实验室检查前≤7天未接受支持治疗）； 4）胆红素<2×ULN，先天性高胆红素血症者除外（吉尔伯特综合征患者，直接胆红素≤2×ULN）； 5）肌酐清除率（根据肾病配方饮食调整或24小时尿液采集结果）≥40mL/min/1.73m^2； 6) 谷丙转氨酶/天冬氨酸转氨酶（ALT/AST）<2.5×ULN； 7) 校正血清钙≤14 mg/dL（≤3.5 mmol/L），或游离钙离子≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）； 8) 非氧疗状态下氧饱和度>92%； 9) 左心室射血分数 (LVEF) > 50%，超声心动图确定无临床显着心包积液的证据；
8. 满足现场外周血单个核细胞（PBMC）采集要求；
9. 女性不得怀孕或哺乳。 从签署 ICF 到试验结束，有生育能力的女性和男性必须使用有效的避孕措施；
10. 签署知情同意书（ICF），能理解并遵守本研究中的程序和要求。

排除标准：

1. 孤立性浆细胞瘤；
2. 中枢神经系统 (CNS) 受累；
3. 既往其他CAR-T或其他基因编辑T细胞治疗≤入组前8周（不适用于接受CAR-T第二次输注的受试者）；
4. 既往同种异体干细胞移植；既往自体干细胞移植 ≤ 入组前 12 周；
5. 下列病毒学检测结果为阳性：HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA；
6. 入组前 3 年内需要治疗或未达到完全缓解的伴随恶性肿瘤，除了：已治愈的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、不需要治疗的前列腺癌、无病生存期超过 5 年的其他恶性肿瘤;
7. 除血液学毒性和脱发外，既往治疗相关毒性未缓解至≤1级；
8. 入组前≤4周接种活疫苗；
9. 入组前 4 周内使用其他研究药物；
10. 入组前≤4周发生需要全身麻醉的手术，或入组前未完全康复且临床稳定，或预期在研究期间进行需要全身麻醉的大手术；
11. 入组前≤6个月发生任何不稳定心血管疾病，包括但不限于不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭（NYHA≥III级）、需要药物干预的严重心律失常、心脏血管成形术/冠状动脉支架植入术/心脏搭桥术入组前 ≤6 个月的手术；
12. 存在活动性自身免疫性疾病（包括但不限于系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎、炎症性肠病、可通过甲状腺激素替代疗法控制的甲状腺功能减退症除外）；
13. 存在中枢神经系统疾病或疾病史，包括癫痫、脑缺血/出血、痴呆、小脑疾病（不适用于接受CAR-T二次输注的受试者，除非CAR-T第一次输注后发生4级ICANS）；
14. 根据研究人员的判断，在试验期间存在需要全身性皮质类固醇或其他免疫抑制药物治疗的并发症；
15. 已知对环磷酰胺或氟达拉滨有生命危险的超敏反应，或存在其他不耐受情况，或严重的过敏体质；
16. 存在浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征或原发性淀粉样变性；
17. 其他研究者认为不宜让受试者提前进行试验的情况。