Een studie van BCMA/CD19 Dual-Target CAR-T-celimmunotherapie voor recidiverende of refractaire MM

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-70 jaar;
2. Diagnose van recidiverend of refractair multipel myeloom (MM): 1) Minstens 3 eerdere behandelingslijnen gehad, waaronder proteasoomremmers (zoals bortezomib en carfilzomib) en immunomodulatoren (zoals lenalidomide en pomalidomide), en minstens 1 volledige cyclus van behandeling voor elke regel, tenzij PD werd gedocumenteerd als de beste respons op het regime; 2) Resistent tegen proteasoomremmer en immunomodulator, PD binnen 60 dagen na behandeling;
3. Meetbare ziekte bij screening zoals gedefinieerd door een van de volgende: 1) Serum monoklonaal paraproteïne (M-proteïne) niveau ≥10 g/L of urine M-proteïne niveau ≥200 mg/24 uur of; 2) Lichte keten MM zonder meetbare ziekte in het serum of de urine: serum immunoglobuline vrije lichte keten ≥10 mg/dL en abnormale serum immunoglobuline kappa/lambda vrije lichte keten verhouding of; 3) Percentage plasmacellen in beenmerg ≥30%;
4. Histologisch bevestigde positieve expressie van CD19 en/of BCMA ≤3 maanden voorafgaand aan inschrijving;
5. Oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1;
6. Levensverwachting≥12 weken;
7. Adequate orgaanfunctie wordt gedefinieerd als: 1) Hemoglobine ≥6,0g/dL (heeft geen transfusie met rode bloedcellen gekregen ≤7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests); 2) Aantal bloedplaatjes >50×10^9/L (geen bloedtransfusie ontvangen ≤7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtesten); 3) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥0,75×10^9/L (geen ondersteunende behandeling ontvangen ≤7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests); 4) Bilirubine <2×ULN, behalve voor proefpersonen met congenitale hyperbilirubinemie (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, direct bilirubine≤2×ULN); 5) Creatinineklaring (volgens wijziging van dieet in formules voor nierziekte of 24-uurs urineverzamelingsresultaat) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ALT/AST) <2,5×ULN; 7) Gecorrigeerd serumcalcium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), of vrij calciumion ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Zuurstofverzadiging >92% bij niet-zuurstoftherapie; 9) Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF)>50%, geen bewijs van klinisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiografie;
8. Voldoen aan de eisen van perifere bloed mononucleaire cellen (PBMC) collectie van de site;
9. Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven. Formulier ondertekening van de ICF tot het einde van het onderzoek, vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen moeten efficiënte anticonceptie gebruiken;
10. Onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF), kan de procedures en vereisten in deze studie begrijpen en naleven.

Uitsluitingscriteria:

1. Solitair plasmacytoom;
2. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS);
3. Eerdere andere CAR-T- of andere gene-editing T-celtherapie ≤8 weken voorafgaand aan inschrijving (niet van toepassing op proefpersoon die tweede CAR-T-infusie heeft gekregen);
4. Eerdere allogene stamceltransplantatie; eerdere autologe stamceltransplantatie ≤12 weken voorafgaand aan inschrijving;
5. Elk resultaat van de volgende virologische tests is positief: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Gelijktijdige maligniteiten waarvoor behandeling nodig is of die geen volledige remissie bereiken in de 3 jaar voorafgaand aan inschrijving anders dan: genezen niet-melanoom huidkanker, cervicaal carcinoom in situ, prostaatkanker waarvoor geen behandeling nodig is, andere maligniteiten waarvan de ziektevrije overleving langer is dan 5 jaar ;
7. Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere therapie verminderden niet tot ≤1 graad, behalve hematologische toxiciteit en alopecia;
8. Levend vaccin ≤4 weken voorafgaand aan inschrijving;
9. Ander onderzoeksgeneesmiddel ≤4 weken voorafgaand aan inschrijving;
10. Chirurgische ingrepen waarvoor algehele anesthesie nodig was, vonden plaats ≤4 weken voorafgaand aan inschrijving, of waren niet volledig hersteld en klinisch stabiel voorafgaand aan inschrijving, of zullen naar verwachting een grote chirurgische ingreep ondergaan waarvoor algemene anesthesie vereist is tijdens het onderzoek;
11. Elke onstabiele cardiovasculaire aandoening die zich voordeed ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving, inclusief maar niet beperkt tot onstabiele angina, myocardinfarct, hartfalen (NYHA-graad ≥ III-graad), ernstige aritmie die tussenkomst van geneesmiddelen vereist, cardiale angioplastiek/coronaire stentimplantatie/cardiale bypass operatie ≤6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
12. Aanwezigheid van actieve auto-immuunziekte (waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, syndroom van sjögren, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, hypothyreoïdie die onder controle kan worden gehouden door schildklierhormoonsubstitutietherapie is een uitzondering);
13. Aanwezigheid van CZS-ziekte of ziektegeschiedenis, waaronder epilepsie, cerebrale ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte (niet van toepassing op proefpersoon die tweede CAR-T-infusie kreeg, tenzij ICANS van graad 4 optrad na eerste CAR-T-infusie);
14. Aanwezigheid van complicaties die systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicijnen vereisen tijdens de proef, naar het oordeel van de onderzoeker;
15. Bekende levensbedreigende overgevoeligheid voor cyclofosfamide of fludarabine, of aanwezigheid van andere intolerante aandoeningen, of ernstige allergische constitutie;
16. Aanwezigheid van plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom of primaire amyloïdose;
17. Elke andere omstandigheid waarvan de onderzoeker denkt dat het ongepast is voor de proefpersoon om op het onderzoek te anticiperen.