Studie BCMA/CD19 dvoucílové CAR-T buněčné imunoterapie pro relapsující nebo refrakterní MM

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 let;
2. Diagnóza relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu (MM): 1) podstoupili alespoň 3 předchozí linie léčby, včetně inhibitoru proteazomu (jako je bortezomib a carfilzomib) a imunomodulátoru (jako je lenalidomid a pomalidomid), a podstoupili alespoň 1 kompletní cyklus léčby léčba pro každou linii, pokud nebyla PD dokumentována jako nejlepší odpověď na režim; 2) rezistentní vůči inhibitoru proteazomu a imunomodulátoru, PD za 60 dnů po léčbě;
3. Měřitelné onemocnění při screeningu definované kterýmkoli z následujících: 1) hladina monoklonálního paraproteinu (M-proteinu) v séru ≥10 g/l nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin nebo; 2) MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérového imunoglobulinu kappa/lambda volný lehký řetězec nebo; 3) procento plazmatických buněk v kostní dřeni ≥30 %;
4. Histologicky potvrzená pozitivní exprese CD19 a/nebo BCMA ≤ 3 měsíce před zařazením;
5. výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 až 1;
6. Očekávaná délka života≥12 týdnů;
7. Adekvátní funkce orgánů je definována jako: 1) Hemoglobin≥6,0 g/dl (nedostali transfuzi červených krvinek ≤ 7 dní před laboratorními testy); 2) Počet krevních destiček >50×10^9/l (nedostal krevní transfuzi ≤7 dní před laboratorními testy); 3) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥0,75×10^9/l (nedostávalo podpůrnou léčbu ≤7 dní před laboratorními testy); 4) Bilirubin <2×ULN, očekávejte u subjektů s vrozenou hyperbilirubinémií (u subjektů s Gilbertovým syndromem, přímý bilirubin≤2×ULN); 5) Clearance kreatininu (podle úpravy diety ve vzorcích pro onemocnění ledvin nebo výsledku 24hodinového sběru moči) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) alaninaminotransferáza/aspartátaminotransferáza (ALT/AST) <2,5xULN; 7) Korigovaný sérový vápník ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/L) nebo volný iont vápníku ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/L); 8) saturace kyslíkem >92 % ve stavu bez kyslíkové terapie; 9) Ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, žádný důkaz klinicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiografií;
8. Splňte požadavky odběru mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) v místě;
9. Samice nesmí být v březosti ani v laktaci. Ženy ve fertilním věku a muži musí používat účinnou antikoncepci;
10. Podepište formulář informovaného souhlasu (ICF), pochopíte a dodržíte postupy a požadavky v této studii.

Kritéria vyloučení:

1. solitární plazmocytom;
2. postižení centrálního nervového systému (CNS);
3. Předchozí jiná terapie CAR-T nebo jiná terapie T lymfocyty s úpravou genu ≤ 8 týdnů před zařazením (nevztahuje se na subjekt, který dostal druhou infuzi CAR-T);
4. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk; předchozí transplantace autologních kmenových buněk ≤ 12 týdnů před zařazením;
5. Jakýkoli výsledek následujících virologických testů je pozitivní: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Souběžná malignita, která vyžaduje léčbu nebo nedosáhne kompletní remise během 3 let před zařazením do studie, jiná než: vyléčená nemelanomová rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, rakovina prostaty, která nevyžadují léčbu, jiná malignita, jejíž přežití bez onemocnění přesahuje 5 let ;
7. Toxicita související s předchozí terapií neustoupila na ≤1 stupeň, kromě hematologické toxicity a alopecie;
8. Živá vakcína ≤ 4 týdny před zařazením;
9. Jiné hodnocené léčivo ≤ 4 týdny před zařazením;
10. Chirurgická operace, která vyžaduje celkovou anestezii, se uskutečnila ≤ 4 týdny před zařazením do studie nebo nebyla plně zotavena a klinicky stabilní před zařazením, nebo se předpokládá, že podstoupí velkou chirurgickou operaci, která vyžaduje celkovou anestezii během studie;
11. Jakékoli nestabilní kardiovaskulární onemocnění se objevilo ≤ 6 měsíců před zařazením, včetně, ale bez omezení, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, srdečního selhání (stupeň NYHA ≥ III), těžké arytmie, která vyžaduje lékovou interferenci, srdeční angioplastiky/implantace koronárního stentu/kardiálního bypassu operace ≤ 6 měsíců před zařazením;
12. Výjimkou je přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění (včetně, aniž by byl výčet omezující, systémový lupus erythematodes, sjogrenův syndrom, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, hypotyreóza, která může být kontrolována substituční terapií hormony štítné žlázy);
13. Přítomnost onemocnění CNS nebo anamnéza onemocnění, včetně epilepsie, cerebrální ischémie/krvácení, demence, cerebelárního onemocnění (nevztahuje se na subjekt, který dostal druhou infuzi CAR-T, pokud po první infuzi CAR-T nenastal ICANS 4. stupně);
14. Podle úsudku výzkumníka přítomnost komplikací, které vyžadují léčbu systémovými kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky během studie;
15. Známá život ohrožující přecitlivělost na cyklofosfamid nebo fludarabin nebo přítomnost jiných intolerantních stavů nebo závažná alergická konstituce;
16. Přítomnost plazmatické leukémie, Waldenstromova makroglobulinémie, POEMS syndrom nebo primární amyloidóza;
17. Jakákoli jiná podmínka, o které se výzkumník domnívá, že je pro subjekt nevhodné, aby předvídal pokus.