Исследование иммунотерапии BCMA/CD19 с двойной мишенью CAR-T-клеток для рецидивирующей или рефрактерной ММ

Критерии включения:

1. 18-70 лет;
2. Диагноз рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы (ММ): 1) Получил не менее 3 предшествующих курсов лечения, включая ингибиторы протеасом (такие как бортезомиб и карфилзомиб) и иммуномодуляторы (такие как леналидомид и помалидомид), и прошел не менее 1 полного цикла лечения лечение для каждой линии, если ПД не был задокументирован как наилучший ответ на режим; 2) устойчивость к ингибитору протеасом и иммуномодулятору, ПД через 60 дней после лечения;
3. Поддающееся измерению заболевание при скрининге, определяемое любым из следующих признаков: 1) уровень моноклонального парапротеина (М-белка) в сыворотке ≥10 г/л или уровень М-белка в моче ≥200 мг/24 часа или; 2) ММ легких цепей без измеримого заболевания в сыворотке или моче: свободные легкие цепи иммуноглобулинов в сыворотке ≥10 мг/дл и аномальное соотношение свободных легких цепей каппа/лямбда иммуноглобулинов в сыворотке или; 3) процент плазматических клеток в костном мозге ≥30%;
4. Гистологически подтвержденная положительная экспрессия CD19 и/или BCMA ≤3 месяцев до включения в исследование;
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) статус производительности от 0 до 1;
6. Ожидаемая продолжительность жизни≥12 недель;
7. Адекватная функция органа определяется как: 1) гемоглобин ≥6,0 г/дл. (не получали переливание эритроцитарной массы ≤7 дней до лабораторных исследований); 2) количество тромбоцитов >50×10^9/л (не получали гемотрансфузии ≤7 дней до лабораторных исследований); 3) абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥0,75×10^9/л (не получал поддерживающей терапии ≤7 дней до лабораторных исследований); 4) Билирубин <2×ВГН, кроме субъектов с врожденной гипербилирубинемией (для субъектов с синдромом Жильбера прямой билирубин≤2×ВГН); 5) Клиренс креатинина (в соответствии с модификацией диеты в формулах почечной недостаточности или результатом 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин/1,73 м^2; 6) аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) <2,5×ВГН; 7) скорректированный кальций сыворотки ≤14 мг/дл (≤3,5 ммоль/л) или свободный ион кальция ≤6,5 мг/дл (≤1,6 ммоль/л); 8) насыщение кислородом >92% при отсутствии кислородотерапии; 9) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)>50%, отсутствие признаков клинически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиографии;
8. Соответствуют требованиям коллекции мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) сайта;
9. Самки не должны быть беременными или в период лактации. От подписания МКФ до окончания испытания женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции;
10. Подписать форму информированного согласия (ICF), понять и соблюдать процедуры и требования этого исследования.

Критерий исключения:

1. Солитарная плазмоцитома;
2. Вовлечение центральной нервной системы (ЦНС);
3. Предыдущая терапия другими CAR-T или другими Т-клетками с редактированием генов ≤8 недель до регистрации (не применимо к субъекту, получившему вторую инфузию CAR-T);
4. Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток; предыдущая трансплантация аутологичных стволовых клеток ≤12 недель до включения;
5. Любой результат следующих вирусологических тестов является положительным: ВИЧ；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Сопутствующее злокачественное новообразование, требующее лечения или не достигшее полной ремиссии в течение 3 лет до включения в исследование, за исключением: излеченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ, рака предстательной железы, не требующего лечения, других злокачественных новообразований, безрецидивная выживаемость которых превышает 5 лет. ;
7. Токсичность, связанная с предшествующей терапией, не уменьшилась до ≤1 степени, за исключением гематологической токсичности и алопеции;
8. Живая вакцина ≤4 недель до зачисления;
9. Другой исследуемый препарат ≤4 недель до регистрации;
10. Хирургическая операция, требующая общей анестезии, была проведена ≤4 недель до включения в исследование, или не было полного выздоровления и клинической стабильности до включения в исследование, или предполагалось, что во время исследования будет проведена обширная хирургическая операция, требующая общей анестезии;
11. Любое нестабильное сердечно-сосудистое заболевание, возникшее ≤6 месяцев до включения в исследование, включая, помимо прочего, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность (степень NYHA ≥ III степени), тяжелую аритмию, требующую медикаментозного вмешательства, ангиопластику сердца/имплантацию коронарного стента/шунтирование сердца операция ≤6 месяцев до включения в исследование;
12. Наличие активного аутоиммунного заболевания (включая, помимо прочего, системную красную волчанку, синдром Шегрена, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, гипотиреоз, который можно контролировать с помощью заместительной терапии гормонами щитовидной железы, является исключением);
13. Наличие заболевания ЦНС или заболевания в анамнезе, включая эпилепсию, церебральную ишемию/кровотечение, деменцию, заболевание мозжечка (не применимо к субъекту, получившему вторую инфузию CAR-T, за исключением случаев, когда после первой инфузии CAR-T развился ICANS 4 степени);
14. Наличие осложнений, требующих терапии системными кортикостероидами или другими иммунодепрессантами во время исследования, по мнению исследователя;
15. Известная опасная для жизни гиперчувствительность к циклофосфамиду или флударабину, или наличие других состояний непереносимости, или тяжелая аллергическая конституция;
16. Наличие лейкоза плазматических клеток, макроглобулинемии Вальденстрема, синдрома POEMS или первичного амилоидоза;
17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, нецелесообразно для испытуемого предвосхищать испытание.