Um estudo da imunoterapia com células CAR-T de duplo alvo BCMA/CD19 para MM recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

1. De 18 a 70 anos;
2. Diagnóstico de mieloma múltiplo (MM) recidivado ou refratário: 1) Recebeu pelo menos 3 linhas anteriores de tratamento, incluindo inibidor de proteassoma (como bortezomibe e carfilzomibe) e imunomodulador (como lenalidomida e pomalidomida), e submetido a pelo menos 1 ciclo completo de tratamento para cada linha, a menos que a DP tenha sido documentada como a melhor resposta ao regime; 2) Resistente ao inibidor de proteassoma e imunomodulador, DP em 60 dias após o tratamento;
3. Doença mensurável na triagem, conforme definido por qualquer um dos seguintes: 1) Nível sérico de paraproteína monoclonal (proteína M) ≥10 g/L ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas ou; 2) MM de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: cadeia leve livre de imunoglobulina sérica ≥10 mg/dL e relação cadeia leve livre kappa/lambda de imunoglobulina sérica anormal ou; 3) Porcentagem de células plasmáticas na medula óssea ≥30%;
4. Expressão positiva histologicamente confirmada de CD19 e/ou BCMA ≤3 meses antes da inscrição;
5. Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) de 0 a 1;
6. Expectativa de vida≥12 semanas;
7. A função adequada do órgão é definida como: 1) Hemoglobina≥6,0g/dL (não recebeu transfusão de hemácias ≤7 dias antes dos exames laboratoriais); 2) Contagem de plaquetas >50×10^9/L (não recebeu transfusão de sangue ≤7 dias antes dos exames laboratoriais); 3) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥0,75×10^9/L (não recebeu tratamento de suporte ≤7 dias antes dos exames laboratoriais); 4) Bilirrubina <2×LSN, esperado para indivíduos com hiperbilirrubinemia congênita (para indivíduos com síndrome de Gilbert, bilirrubina direta≤2×LSN); 5) Depuração de creatinina (conforme modificação da dieta nas fórmulas para doença renal ou resultado da coleta de urina de 24h) ≥40 mL/min/1,73m^2; 6) Alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase (ALT/AST) <2,5×ULN; 7) Cálcio sérico corrigido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), ou íon cálcio livre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Saturação de oxigênio >92% no estado sem oxigenoterapia; 9) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >50%, sem evidência de derrame pericárdico clinicamente significativo determinado pela ecocardiografia;
8. Atender aos requisitos de coleta de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) do local;
9. As fêmeas não devem estar grávidas nem em lactação. Assinando o formulário do TCLE ao final do estudo, mulheres em idade fértil e homens devem usar métodos contraceptivos eficientes;
10. Assine o formulário de consentimento informado (TCLE), pode entender e aderir aos procedimentos e requisitos deste estudo.

Critério de exclusão:

1. Plasmocitoma solitário;
2. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC);
3. Outro CAR-T anterior ou outra terapia de células T de edição de genes ≤ 8 semanas antes da inscrição (não aplicável ao sujeito que recebeu a segunda infusão de CAR-T);
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco; transplante autólogo anterior de células-tronco ≤12 semanas antes da inscrição;
5. Qualquer resultado dos seguintes testes de virologia é positivo: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Malignidade concomitante que requer tratamento ou não atinge remissão completa em 3 anos antes da inscrição, exceto: câncer de pele não melanoma curado, carcinoma cervical in situ, câncer de próstata que não requer tratamento, outra malignidade cuja sobrevida livre de doença exceda 5 anos ;
7. Toxicidades relacionadas à terapia anterior não aliviaram para grau ≤1, exceto toxicidade hematológica e alopecia;
8. Vacina viva ≤4 semanas antes da inscrição;
9. Outro medicamento experimental ≤4 semanas antes da inscrição;
10. Operação cirúrgica que requer anestesia geral ocorreu ≤4 semanas antes da inscrição, ou não foi totalmente recuperada e clinicamente estável antes da inscrição, ou está prevista para ser submetida a uma operação cirúrgica importante que requer anestesia geral durante o estudo;
11. Qualquer doença cardiovascular instável ocorreu ≤ 6 meses antes da inscrição, incluindo, entre outros, angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca (grau ≥ III da NYHA), arritmia grave que requer interferência medicamentosa, angioplastia cardíaca/implante de stent coronário/bypass cardíaco cirurgia ≤6 meses antes da inscrição;
12. Presença de doença autoimune ativa (incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, hipotireoidismo que pode ser controlado por terapia de reposição de hormônio tireoidiano é uma exceção);
13. Presença de doença do SNC ou histórico de doença, incluindo epilepsia, isquemia/sangramento cerebral, demência, doença cerebelar (não aplicável ao sujeito que recebeu a segunda infusão de CAR-T, a menos que ICANS de grau 4 tenha ocorrido após a primeira infusão de CAR-T);
14. Presença de complicação que requeira corticosteroides sistêmicos ou outra terapia com drogas imunossupressoras durante o estudo a critério do pesquisador;
15. Hipersensibilidade com risco de vida conhecida à ciclofosfamida ou fludarabina, ou presença de outras condições intolerantes, ou constituição alérgica grave;
16. Presença de leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS ou amiloidose primária;
17. Qualquer outra condição que o pesquisador considere inadequada para o sujeito antecipar o julgamento.