Uno studio sull'immunoterapia con cellule CAR-T a doppio bersaglio BCMA/CD19 per MM recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Età 18-70 anni;
2. Diagnosi di mieloma multiplo (MM) recidivato o refrattario: 1) Ricevuto almeno 3 precedenti linee di trattamento, inclusi inibitori del proteasoma (come bortezomib e carfilzomib) e immunomodulatori (come lenalidomide e pomalidomide) e sottoposti ad almeno 1 ciclo completo di trattamento per ciascuna linea, a meno che la PD non sia stata documentata come la migliore risposta al regime; 2) Resistente all'inibitore del proteasoma e all'immunomodulatore, PD in 60 giorni dopo il trattamento;
3. Malattia misurabile allo screening come definita da uno dei seguenti: 1) livello sierico di paraproteina monoclonale (proteina M) ≥10 g/L o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore o; 2) MM delle catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche ≥10 mg/dL e rapporto anomalo delle catene leggere libere delle immunoglobuline kappa/lambda sieriche o; 3) Percentuale di plasmacellule nel midollo osseo ≥30%;
4. Espressione positiva istologicamente confermata di CD19 e/o BCMA ≤3 mesi prima dell'arruolamento;
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1;
6. Aspettativa di vita≥12 settimane;
7. Una funzione organica adeguata è definita come: 1) Emoglobina ≥6,0 g/dL (non ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi ≤7 giorni prima dei test di laboratorio); 2) Conta piastrinica >50×10^9/L (non ha ricevuto trasfusioni di sangue ≤7 giorni prima dei test di laboratorio); 3) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,75×10^9/L (non ha ricevuto un trattamento di supporto ≤7 giorni prima dei test di laboratorio); 4) Bilirubina <2×ULN, eccetto per i soggetti con iperbilirubinemia congenita (per i soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina diretta≤2×ULN); 5) Clearance della creatinina (in base alla modifica della dieta nelle formule per malattie renali o al risultato della raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/min/1,73 m^2; 6) Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) <2,5×ULN; 7) Calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) o ione calcio libero ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Saturazione di ossigeno >92% in stato di non ossigenoterapia; 9) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)>50%, nessuna evidenza di versamento pericardico clinicamente significativo come determinato da un ecocardiogramma;
8. Soddisfare i requisiti della raccolta di cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) del sito;
9. Le femmine non devono essere in gravidanza né in allattamento. Firma del modulo ICF al termine della sperimentazione, le femmine in età fertile ei maschi devono utilizzare una contraccezione efficace;
10. Firmare il modulo di consenso informato (ICF), essere in grado di comprendere e aderire alle procedure e ai requisiti di questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Plasmocitoma solitario;
2. coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC);
3. Precedente altra CAR-T o altra terapia con cellule T di modifica genica ≤8 settimane prima dell'arruolamento (non applicabile al soggetto che ha ricevuto la seconda infusione di CAR-T);
4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche; precedente trapianto autologo di cellule staminali ≤12 settimane prima dell'arruolamento;
5. Qualsiasi risultato dei seguenti test virologici è positivo: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Tumore maligno concomitante che richiede trattamento o che non raggiunge la remissione completa nei 3 anni precedenti l'arruolamento diverso da: carcinoma cutaneo non melanoma curato, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico che non richiede trattamento, altro tumore maligno la cui sopravvivenza libera da malattia supera i 5 anni ;
7. Le tossicità correlate alla terapia precedente non sono state alleviate a ≤1 grado, ad eccezione della tossicità ematologica e dell'alopecia;
8. Vaccino vivo ≤4 settimane prima dell'arruolamento;
9. Altro farmaco sperimentale ≤4 settimane prima dell'arruolamento;
10. L'operazione chirurgica che richiede l'anestesia generale è avvenuta ≤4 settimane prima dell'arruolamento, o non è stata completamente recuperata e clinicamente stabile prima dell'arruolamento, o si prevedeva di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore che richiedeva l'anestesia generale durante lo studio;
11. Qualsiasi malattia cardiovascolare instabile si è verificata ≤6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a, angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca (grado NYHA ≥ grado III), aritmia grave che richiede l'interferenza farmacologica, angioplastica cardiaca/impianto di stent coronarico/bypass cardiaco intervento chirurgico ≤6 mesi prima dell'arruolamento;
12. Presenza di malattia autoimmune attiva (incluso ma non limitato a, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjogren, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ipotiroidismo che può essere controllato dalla terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo è un'eccezione);
13. Presenza di malattia del sistema nervoso centrale o anamnesi di malattia, inclusa epilessia, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare (non applicabile al soggetto che ha ricevuto la seconda infusione di CAR-T, a meno che ICANS di grado 4 non si sia verificato dopo la prima infusione di CAR-T);
14. Presenza di complicanze che richiedono corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori durante lo studio a giudizio del ricercatore;
15. Ipersensibilità nota pericolosa per la vita alla ciclofosfamide o alla fludarabina, o presenza di altre condizioni intolleranti o costituzione allergica grave;
16. Presenza di leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS o amiloidosi primaria;
17. Qualsiasi altra condizione che il ricercatore ritenga inappropriata per il soggetto per anticipare il processo.