En studie av BCMA/CD19 Dual-Target CAR-T cell immunterapi för återfall eller refraktär MM

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-70 år;
2. Diagnos av recidiverande eller refraktärt multipelt myelom (MM): 1) Har fått minst 3 tidigare behandlingslinjer, inklusive proteasomhämmare (som bortezomib och carfilzomib) och immunmodulator (som lenalidomid och pomalidomid), och genomgått minst 1 komplett cykel av behandling för varje linje, såvida inte PD dokumenterades som det bästa svaret på behandlingen; 2) Resistent mot proteasomhämmare och immunmodulator, PD inom 60 dagar efter behandling;
3. Mätbar sjukdom vid screening som definieras av något av följande: 1) Serumnivå av monoklonalt paraprotein (M-protein) ≥10 g/L eller M-proteinnivå i urin ≥200 mg/24 timmar eller; 2) Lätt kedja MM utan mätbar sjukdom i serum eller urin: serumimmunoglobulinfri lätt kedja ≥10 mg/dL och onormalt serumimmunoglobulin kappa/lambda fri lätt kedja eller; 3) Plasmacellprocent i benmärg ≥30%;
4. Histologiskt bekräftat positivt uttryck av CD19 och/eller BCMA ≤3 månader före inskrivning;
5. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1;
6. Förväntad livslängd ≥12 veckor;
7. Adekvat organfunktion definieras som: 1) Hemoglobin≥6,0g/dL (fick inte transfusion av röda blodkroppar ≤7 dagar före laboratorietester); 2) Trombocytantal >50×10^9/L (fick inte blodtransfusion ≤7 dagar före laboratorietester); 3) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥0,75×10^9/L (fick inte stödjande behandling ≤7 dagar före laboratorietester); 4) Bilirubin <2×ULN, förvänta dig för patienter med medfödd hyperbilirubinemi (för patienter med Gilberts syndrom, direkt bilirubin≤2×ULN); 5) Kreatininclearance (enligt ändring av kosten i formler för njursjukdom eller 24 timmars urininsamlingsresultat) ≥40 ml/min/1,73m^2; 6) Alaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/ASAT) <2,5×ULN; 7) Korrigerad serumkalcium ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), eller fri kalciumjon ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Syremättnad >92 % på icke-syrebehandlingstillstånd; 9) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >50 %, inga tecken på kliniskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämd med en ekokardiografi;
8. Uppfylla kraven för insamling av perifera mononukleära blodceller (PBMC) av platsen;
9. Kvinnor får inte vara gravida eller ammande. Blankett som signerar ICF till slutet av prövningen måste kvinnor i fertil ålder och män använda effektiva preventivmedel;
10. Underteckna formuläret för informerat samtycke (ICF), kan förstå och följa procedurerna och kraven i denna studie.

Exklusions kriterier:

1. Solitärt plasmacytom;
2. involvering av centrala nervsystemet (CNS);
3. Tidigare annan CAR-T- eller annan genredigerande T-cellsterapi ≤8 veckor före inskrivning (ej tillämpligt för patienten som fått CAR-T andra infusion);
4. Tidigare allogen stamcellstransplantation; tidigare autolog stamcellstransplantation ≤12 veckor före inskrivning;
5. Alla resultat av följande virologiska tester är positiva: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Samtidig malignitet som kräver behandling eller inte uppnår fullständig remission inom 3 år före inskrivningen annat än: botad icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, prostatacancer som inte kräver behandling, annan malignitet vars sjukdomsfria överlevnad överstiger 5 år ;
7. Toxicitet relaterade till tidigare behandling lindrades inte till ≤1 grad, förutom hematologisk toxicitet och alopeci;
8. Levande vaccin ≤4 veckor före inskrivning;
9. Annat prövningsläkemedel ≤4 veckor före inskrivning;
10. Kirurgisk operation som kräver generell anestesi ägde rum ≤4 veckor före inskrivningen, eller var inte helt återställd och kliniskt stabil före inskrivningen, eller förväntas genomgå större kirurgisk operation som kräver generell anestesi under studien;
11. Alla instabila hjärt-kärlsjukdomar inträffade ≤6 månader före inskrivningen, inklusive men inte begränsat till instabil angina, hjärtinfarkt, hjärtsvikt (NYHA grad ≥ III grad), svår arytmi som kräver läkemedelsinterferens, hjärtangioplastik/koronar stentimplantation/hjärtbypass operation ≤6 månader före inskrivning;
12. Förekomst av aktiv autoimmun sjukdom (inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, hypotyreos som kan kontrolleras med sköldkörtelhormonersättningsterapi är ett undantag);
13. Närvaro av CNS-sjukdom eller sjukdomshistoria, inklusive epilepsi, cerebral ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom (ej tillämpligt på patienten som fått CAR-T andra infusion, såvida inte 4 grad ICANS inträffade efter CAR-T första infusion);
14. Förekomst av komplikationer som kräver systemiska kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedelsbehandlingar under prövningen enligt forskarens bedömning;
15. Känd livshotande överkänslighet mot cyklofosfamid eller fludarabin, eller förekomst av andra intoleranta tillstånd, eller allvarlig allergisk konstitution;
16. Förekomst av plasmacellsleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS-syndrom eller primär amyloidos;
17. Alla andra villkor som forskaren anser att det är olämpligt för försökspersonen att förutse rättegången.