Un estudio de inmunoterapia de células CAR-T de doble diana BCMA/CD19 para MM recidivante o refractario

Criterios de inclusión:

1. 18-70 años de edad;
2. Diagnóstico de mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario: 1) Recibió al menos 3 líneas previas de tratamiento, incluido un inhibidor del proteasoma (como bortezomib y carfilzomib) e inmunomodulador (como lenalidomida y pomalidomida), y se sometió a al menos 1 ciclo completo de tratamiento para cada línea, a menos que se documentara la DP como la mejor respuesta al régimen; 2) Resistente al inhibidor de proteasoma e inmunomodulador, PD en 60 días después del tratamiento;
3. Enfermedad medible en la selección definida por cualquiera de los siguientes: 1) nivel de paraproteína monoclonal (proteína M) en suero ≥10 g/L o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/24 horas o; 2) MM de cadena ligera sin enfermedad medible en el suero o la orina: cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica ≥10 mg/dl y proporción anormal de cadena ligera libre de inmunoglobulina kappa/lambda sérica o; 3) porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea ≥30%;
4. Expresión positiva confirmada histológicamente de CD19 y/o BCMA ≤3 meses antes de la inscripción;
5. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1;
6. Esperanza de vida≥12 semanas;
7. La función adecuada de los órganos se define como: 1) Hemoglobina ≥ 6,0 g/dL (no recibió transfusión de glóbulos rojos ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio); 2) Recuento de plaquetas >50×10^9/L (no recibió transfusión de sangre ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio); 3) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0,75×10^9/L (no recibió tratamiento de apoyo ≤7 días antes de las pruebas de laboratorio); 4) Bilirrubina <2×LSN, excepto para sujetos con hiperbilirrubinemia congénita (para sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina directa≤2×LSN); 5) Aclaramiento de creatinina (según modificación de dieta en fórmulas de enfermedad renal o resultado de recolección de orina de 24h) ≥40 mL/min/1.73m^2; 6) alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (ALT/AST) <2,5 × ULN; 7) Calcio sérico corregido ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L), o iones de calcio libres ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L); 8) Saturación de oxígeno >92% en estado sin terapia de oxígeno; 9) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)> 50%, sin evidencia de derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por una ecocardiografía;
8. Cumplir con los requisitos de recolección de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) del sitio;
9. Las hembras no deben estar en gestación ni en lactancia. Formulario de firma de la ICF al final del ensayo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces;
10. Firmar el formulario de consentimiento informado (ICF), puede comprender y adherirse a los procedimientos y requisitos de este estudio.

Criterio de exclusión:

1. Plasmocitoma solitario;
2. Compromiso del sistema nervioso central (SNC);
3. Otra terapia previa con CAR-T u otra terapia de células T de edición de genes ≤8 semanas antes de la inscripción (no aplicable al sujeto que recibió la segunda infusión de CAR-T);
4. Trasplante alogénico previo de células madre; trasplante autólogo previo de células madre ≤ 12 semanas antes de la inscripción;
5. Cualquier resultado de las siguientes pruebas virológicas es positivo: HIV；HCV；HBsAg；HBcAg；TPPA;
6. Neoplasias malignas concomitantes que requieren tratamiento o no logran una remisión completa en los 3 años anteriores a la inscripción que no sean: cáncer de piel no melanoma curado, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de próstata que no requiere tratamiento, otras neoplasias malignas cuya supervivencia libre de enfermedad supera los 5 años ;
7. Las toxicidades relacionadas con la terapia anterior no se aliviaron a ≤1 grado, excepto la toxicidad hematológica y la alopecia;
8. Vacuna viva ≤4 semanas antes de la inscripción;
9. Otro fármaco en investigación ≤4 semanas antes de la inscripción;
10. La operación quirúrgica que requiere anestesia general ocurrió ≤4 semanas antes de la inscripción, o no se recuperó por completo y no fue clínicamente estable antes de la inscripción, o se prevé que se someterá a una operación quirúrgica mayor que requiera anestesia general durante el estudio;
11. Cualquier enfermedad cardiovascular inestable que haya ocurrido ≤6 meses antes de la inscripción, incluidos, entre otros, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca (grado ≥ III de la NYHA), arritmia grave que requiere interferencia de medicamentos, angioplastia cardíaca/implante de stent coronario/bypass cardíaco cirugía ≤6 meses antes de la inscripción;
12. Presencia de enfermedad autoinmune activa (que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, hipotiroidismo que puede controlarse con terapia de reemplazo de hormona tiroidea es una excepción);
13. Presencia de enfermedad del SNC o antecedentes de enfermedad, incluida epilepsia, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa (no aplicable al sujeto que recibió la segunda infusión de CAR-T, a menos que ocurriera una ICANS de grado 4 después de la primera infusión de CAR-T);
14. Presencia de complicación que requiera tratamiento con corticoides sistémicos u otros fármacos inmunosupresores durante el ensayo a juicio del investigador;
15. Hipersensibilidad conocida potencialmente mortal a la ciclofosfamida o fludarabina, o presencia de otras condiciones de intolerancia, o constitución alérgica grave;
16. Presencia de leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS o amiloidosis primaria;
17. Cualquier otra condición que el investigador considere inapropiada para que el sujeto anticipe el juicio.