研究孟鲁司特对 COVID-19 的影响

2019 年新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 于 2019 年 12 月在武汉（中国湖北省）首次报道。 它已迅速传播到世界其他国家，并影响了全球超过 6700 万人，成为紧急的全球大流行病。 冠状病毒是有包膜的、不分节段的正义RNA病毒，属于冠状病毒科冠状病毒科，冠状病毒科是巢状病毒目中最大的科，广泛分布于人类、其他哺乳动物和鸟类，引起呼吸道、肠道、肝脏和神经系统疾病。 已知有七种冠状病毒可引起人类疾病。 其中四种（229E、OC43、NL63 和 HKU1）很常见，它们主要在免疫功能正常的个体中引起普通感冒症状，而其他三种 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARSCoV-2 会引起严重症状和死亡。

SARS-CoV-2有四种结构蛋白，分别是核衣壳、包膜、膜和刺突蛋白。 这四种蛋白质在病毒感染过程中起着至关重要的作用。 位于冠状病毒外表面的刺突糖蛋白（S蛋白）负责病毒与宿主细胞的连接和进入。 S 蛋白在病毒感染期间介导受体识别、细胞附着和融合。 当病毒在其自然环境中时，冠状病毒的 S 蛋白是无活性的。 在病毒感染期间，靶细胞蛋白酶通过将 S 蛋白切割成 S1 和 S2 亚基来激活 S 蛋白，这是在病毒进入靶细胞后激活膜融合结构域所必需的。 S1 亚基包括受体结合域 (RBD)。 该结构域直接与肽酶结构域血管紧张素转换酶 2 (ACE-2) 结合。 S2 在膜融合过程中起作用。 SARS-CoV-2 中称为 3C 样蛋白酶 (3CLpro) 又名主要蛋白酶 (Mpro) 的胰凝乳蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶是参与病毒加工、组装和复制等过程的重要酶。

严重 COVID-19 的关键特征之一是细胞因子的产生增加。 人们认为，这种疾病的严重程度主要与细胞因子风暴有关，细胞因子风暴是对病毒的攻击性免疫反应。 白细胞数、中性粒细胞数、降钙素原、C反应蛋白和其他炎症指标如IL2、IL7、IL10、粒细胞集落刺激因子（GSCF）、干扰素诱导蛋白-10（IP10）、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP1)、巨噬细胞炎症蛋白-1α (MIP1A) 和 TNF 在 COVID-19 重症患者中显着升高。 具体而言，IL-1β、IL-6 和 IL-10 是严重病例中升高最多的三种细胞因子。 细胞因子风暴的结果之一是肺损伤，可发展为急性肺损伤或更严重的类型（急性呼吸窘迫综合征，ARDS）。 研究表明，COVID-19 与糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病、免疫系统疾病等最常见的慢性疾病之间存在关联。哮喘和慢性阻塞性肺病 (COPD) 是呼吸系统疾病中最常见的疾病之一。最强调。 哮喘是一种慢性炎症性气道疾病。 有重要证据表明人群中哮喘患者与鼻病毒等病毒感染的关系。 病毒感染引起上呼吸道感染，如甲型流感病毒、鼻病毒和呼吸道合胞病毒 (RSV) 会升高局部白三烯水平。 白三烯在支气管肌肉收缩中发挥作用，可有效启动和放大许多生物反应，包括肥大细胞细胞因子分泌、巨噬细胞活化以及树突细胞成熟和迁移。 白三烯（LTC4、LTD4 和 LTE4）、活化的嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞的产物是与肽结合的脂质类型。 LTD4 受体属于 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族。 孟鲁司特是一种选择性白三烯（D4）受体拮抗剂，属于喹啉类，1998 年被 FDA 批准为口服片剂。 它是一种获得许可的药物，用于过敏性鼻炎、运动引起的支气管痉挛，尤其是哮喘的预防和慢性治疗。 由于 LTD4 阻断，NF-kB 通路激活和促炎介质（即 IL-6,8 和 10、TNF-a 和 MCP-1）的释放减少。 考虑到白三烯受体抑制的这些抗炎作用和可能的抗病毒作用，孟鲁司特可能被认为是对抗 SARS CoV-2 的有效药物。

在这里，研究人员最初通过多尺度分子建模方法探索了孟鲁司特在管理 SARS-CoV-2 感染中的潜在作用，其在主要蛋白酶和 Spike/ACE2 界面上的有希望的结果鼓励研究人员进行进一步详细的体外实验。 基于 FRET 的生化检测、表面等离子共振 (SPR)、假病毒中和和病毒中和实验的结果证明了孟鲁司特对 SARS-CoV-2 的作用。

本研究被设计为一项全国性、多中心、开放标签、随机、平行、三臂、II 期研究。