Badanie wpływu Montelukastu na COVID-19

Nowy koronawirus 2019 (SARS-CoV-2) został po raz pierwszy zgłoszony w grudniu 2019 roku w Wuhan (Hubei, Chiny). Szybko rozprzestrzenił się na inne kraje na całym świecie i spowodował, że ponad 67 milionów ludzi na całym świecie stało się pilną globalną pandemią. Koronawirusy to otoczkowe, niesegmentowane wirusy RNA o dodatniej czułości, należące do rodziny Coronaviridae, największej rodziny w Nidovirales i szeroko rozpowszechnione u ludzi, innych ssaków i ptaków, powodujące choroby układu oddechowego, jelit, wątroby i neurologiczne. Wiadomo, że siedem gatunków koronawirusa powoduje choroby u ludzi. Cztery z nich (229E, OC43, NL63 i HKU1) są powszechne i powodują głównie objawy przeziębienia u osób z prawidłową odpornością, podczas gdy pozostałe trzy, SARS-CoV, MERS-CoV i SARSCoV-2, powodują poważne objawy i śmierć.

SARS-CoV-2 ma cztery białka strukturalne, którymi są nukleokapsyd, otoczka, błona i kolec. Te cztery białka odgrywają istotną rolę podczas infekcji wirusowej. Glikoproteina Spike (białko S) znajdująca się na zewnętrznej powierzchni koronawirusów odpowiada za łączenie i wnikanie wirusa do komórek gospodarza. Białko S pośredniczy w rozpoznawaniu receptora, przyłączaniu komórek i fuzji podczas infekcji wirusowej. Podczas gdy wirus znajduje się w swoim naturalnym środowisku, białko S koronawirusa jest nieaktywne. Podczas infekcji wirusowej proteazy komórek docelowych aktywują białko S poprzez rozszczepienie go na podjednostki S1 i S2, które są wymagane do aktywacji domeny fuzyjnej błony po wejściu wirusa do komórek docelowych. Podjednostka S1 zawiera domenę wiążącą receptor (RBD). Domena ta wiąże się bezpośrednio z domeną peptydazy, enzymem konwertującym angiotensynę 2 (ACE-2). S2 działa podczas fuzji błon. Podobna do chymotrypsyny proteaza cysteinowa, zwana proteazą podobną do 3C (3CLpro), zwana też główną proteazą (Mpro) w SARS-CoV-2, jest kluczowym enzymem zaangażowanym w procesy takie jak przetwarzanie, składanie i replikacja wirusa.

Jedną z kluczowych cech ciężkiego COVID-19 jest zwiększona produkcja cytokin. Uważa się, że ciężkość choroby jest związana przede wszystkim z burzą cytokin, która jest agresywną odpowiedzią immunologiczną na wirusa. Liczba białych krwinek, neutrofili i poziom prokalcytoniny, białka C-reaktywnego i innych wskaźników zapalnych, takich jak IL2, IL7, IL10, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GSCF), białko indukowalne interferonem -10 (IP10), białko chemotaktyczne monocytów -1 (MCP1), makrofagowe białko zapalne-1α (MIP1A) i TNF są znacznie wyższe w ciężkich przypadkach u pacjentów z COVID-19. Konkretnie, IL-1β, IL-6 i IL-10 to trzy najbardziej podwyższone cytokiny w poważnych przypadkach. Jednym ze skutków burzy cytokinowej jest uszkodzenie płuc, które może przekształcić się w ostre uszkodzenie płuc lub jego cięższą postać (zespół ostrej niewydolności oddechowej, ARDS). Badania wykazały związek między COVID-19 a najczęstszymi chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca, choroby układu krążenia, choroby układu oddechowego, zaburzenia układu odpornościowego itp. Astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) należą do chorób układu oddechowego, które są najbardziej podkreślane. Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. Istnieją znaczące dowody, które reprezentują związek pacjentów z astmą w populacji z infekcjami wirusowymi, takimi jak rinowirusy. Infekcje wirusowe powodują infekcje górnych dróg oddechowych, takie jak grypa A, rinowirus i syncytialny wirus oddechowy (RSV) podnoszą lokalny poziom leukotrienów. Leukotrieny, które odgrywają rolę w skurczu mięśni oskrzeli, skutecznie inicjują i wzmacniają wiele odpowiedzi biologicznych, w tym wydzielanie cytokin komórek tucznych, aktywację makrofagów oraz dojrzewanie i migrację komórek dendrytycznych. Leukotrieny (LTC4, LTD4 i LTE4), aktywowane bazofile, eozynofile, makrofagi i produkty komórek tucznych to rodzaje lipidów skoniugowanych z peptydami. Receptory LTD4 należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Montelukast jest selektywnym antagonistą receptora leukotrienowego (D4), który jest członkiem chinoliny i został zatwierdzony przez FDA jako tabletka doustna w 1998 roku. Jest licencjonowanym lekiem stosowanym w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa, skurczu oskrzeli wywołanym wysiłkiem fizycznym, a zwłaszcza w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy. W wyniku blokady LTD4 zmniejsza się aktywacja szlaku NF-kB i uwalnianie mediatorów prozapalnych (tj. IL-6,8 i 10, TNF-a i MCP-1). Biorąc pod uwagę działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie receptora leukotrienowego i możliwe działanie przeciwwirusowe, Montelukast może być rozważany jako skuteczny lek przeciwko SARS CoV-2.

Tutaj początkowo badacze badali potencjalną rolę Montelukastu w leczeniu zakażenia SARS-CoV-2 za pomocą wieloskalowych metod modelowania molekularnego, a jego obiecujące wyniki zarówno w przypadku głównej proteazy, jak i interfejsu Spike/ACE2 zachęciły badaczy do przeprowadzenia dalszych szczegółowych eksperymentów in vitro. Wyniki testów biochemicznych opartych na FRET, powierzchniowego rezonansu plazmonowego (SPR), neutralizacji pseudowirusów i eksperymentów z neutralizacją wirusów wykazały wpływ Montelukastu na SARS-CoV-2.

Badanie to zostało zaprojektowane jako ogólnokrajowe, wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane, równoległe, trójramienne badanie fazy II.