Investigación del efecto de Montelukast en COVID-19

El nuevo coronavirus de 2019 (SARS-CoV-2) se informó por primera vez en diciembre de 2019 en Wuhan (Hubei, China). Se ha extendido rápidamente a otros países de todo el mundo y ha afectado a más de 67 millones de personas en todo el mundo convirtiéndose en una pandemia mundial urgente. Los coronavirus son virus de ARN de sentido positivo no segmentados y envueltos que pertenecen a la familia de los Coronaviridae, la familia más grande de Nidovirales y ampliamente distribuida en humanos, otros mamíferos y aves, causando enfermedades respiratorias, entéricas, hepáticas y neurológicas. Se sabe que siete especies de coronavirus causan enfermedades en humanos. Cuatro de ellos (229E, OC43, NL63 y HKU1) son comunes y en su mayoría causan síntomas de resfriado común en personas inmunocompetentes, mientras que los otros tres, SARS-CoV, MERS-CoV y SARSCoV-2, causan síntomas graves y la muerte.

SARS-CoV-2 tiene cuatro proteínas estructurales que son nucleocápside, envoltura, membrana y espiga. Estas cuatro proteínas juegan un papel vital durante la infección viral. Las glicoproteínas Spike (proteína S) ubicadas en la superficie externa de los coronavirus son responsables de la conexión y entrada del virus a las células huésped. La proteína S media el reconocimiento del receptor, la unión celular y la fusión durante la infección viral. Mientras el virus está en su entorno natural, la proteína S del coronavirus está inactiva. Durante la infección viral, las proteasas de las células diana activan la proteína S dividiéndola en subunidades S1 y S2, que son necesarias para activar el dominio de fusión de membrana después de la entrada viral en las células diana. La subunidad S1 incluye el dominio de unión al receptor (RBD). Este dominio se une directamente a la enzima convertidora de angiotensina 2 del dominio peptidasa (ACE-2). S2 funciona durante la fusión de membranas. La proteasa de cisteína similar a la quimotripsina llamada proteasa similar a 3C (3CLpro) también conocida como proteasa principal (Mpro) en el SARS-CoV-2 es una enzima vital involucrada en procesos como el procesamiento, el ensamblaje y la replicación del virus.

Una de las características clave de la COVID-19 grave es el aumento de la producción de citoquinas. Se cree que la gravedad de la enfermedad se asocia principalmente con la tormenta de citocinas, que es una respuesta inmunitaria agresiva al virus. El número de glóbulos blancos, neutrófilos y niveles de procalcitonina, proteína C reactiva y otros índices inflamatorios como IL2, IL7, IL10, factor estimulante de colonias de granulocitos (GSCF), proteína inducible por interferón -10 (IP10), proteína quimiotáctica de monocitos -1 (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos-1α (MIP1A) y TNF son significativamente más altos en casos graves en pacientes con COVID-19. Específicamente, IL-1β, IL-6 e IL-10 son las tres citoquinas más elevadas en casos graves. Un resultado de la tormenta de citocinas es la lesión pulmonar que puede convertirse en una lesión pulmonar aguda o en su tipo más grave (síndrome de dificultad respiratoria aguda, SDRA). Los estudios han demostrado la relación entre el COVID-19 y las condiciones crónicas más comunes como diabetes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema respiratorio, trastornos del sistema inmunológico, etc. El asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se encuentran entre las enfermedades del sistema respiratorio que son los más enfatizados. El asma es una afección inflamatoria crónica de las vías respiratorias. Existe evidencia significativa que representa la relación de pacientes asmáticos en la población con infecciones virales como los rinovirus. Las infecciones por virus causan infecciones del tracto respiratorio superior, como la influenza A, el rinovirus y el virus respiratorio sincitial (VSR) que elevan los niveles locales de leucotrienos. Los leucotrienos, que desempeñan un papel en la contracción de los músculos bronquiales, son eficaces para iniciar y amplificar muchas respuestas biológicas, incluida la secreción de citoquinas de los mastocitos, la activación de los macrófagos y la maduración y migración de las células dendríticas. Los leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4), basófilos activados, eosinófilos, macrófagos y productos de mastocitos son tipos de lípidos conjugados con péptidos. Los receptores LTD4 pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Montelukast es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienos (D4) que es miembro de las quinolinas y fue aprobado por la FDA como tableta oral en 1998. Es un fármaco autorizado que se utiliza para la rinitis alérgica, el broncoespasmo inducido por el ejercicio y especialmente para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. Como resultado del bloqueo de LTD4, disminuye la activación de la vía NF-kB y la liberación de los mediadores proinflamatorios (es decir, IL-6,8 y 10, TNF-a y MCP-1). Teniendo en cuenta estos efectos antiinflamatorios por la inhibición del receptor de leucotrienos y los posibles efectos antivirales, Montelukast puede considerarse como un medicamento eficaz contra el SARS CoV-2.

Aquí, inicialmente, los investigadores exploraron el papel potencial de Montelukast en el manejo de la infección por SARS-CoV-2 con enfoques de modelado molecular multiescala y sus resultados prometedores tanto en la proteasa principal como en la interfaz Spike/ACE2 alentaron a los investigadores a realizar experimentos in vitro más detallados. Los resultados de los ensayos bioquímicos basados ​​en FRET, la resonancia de plasmones superficiales (SPR), la neutralización de pseudovirus y los experimentos de neutralización de virus demostraron el efecto de Montelukast en el SARS-CoV-2.

Este estudio fue diseñado como un estudio de fase II nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, paralelo, de tres brazos.