A Montelukast COVID-19-re gyakorolt ​​hatásának vizsgálata

A 2019-es új koronavírust (SARS-CoV-2) először 2019 decemberében jelentették Vuhanban (Hubei, Kína). Gyorsan elterjedt a világ más országaiban is, és világszerte több mint 67 millió embert érintett, és sürgős globális világjárvány lett. A koronavírusok burkolt, nem szegmentált pozitív érzékszervű RNS-vírusok, amelyek a Coronaviridae családba tartoznak, amely a Nidovirales legnagyobb családja, és széles körben elterjedt emberekben, más emlősökben és madarakban, légúti, bélrendszeri, máj- és neurológiai betegségeket okozva. Hét koronavírus-fajról ismert, hogy emberekben megbetegedést okoz. Közülük négy (229E, OC43, NL63 és HKU1) gyakori, és többnyire immunkompetens egyénekben okoz megfázásos tüneteket, míg a másik három, a SARS-CoV, a MERS-CoV és a SARSCoV-2 súlyos tüneteket és halált okoz.

A SARS-CoV-2-nek négy szerkezeti fehérje van, ezek a nukleokapszid, a burok, a membrán és a tüske. Ez a négy fehérje létfontosságú szerepet játszik a vírusfertőzés során. A koronavírusok külső felületén található Spike-glikoprotein (S-fehérje) felelős a vírusnak a gazdasejtekhez való kapcsolódásáért és bejuttatásáért. Az S fehérje közvetíti a receptor felismerést, a sejthez való kötődést és a fúziót a vírusfertőzés során. Amíg a vírus természetes környezetében van, a koronavírus S fehérje inaktív. A vírusfertőzés során a célsejt proteázai aktiválják az S fehérjét úgy, hogy S1 és S2 alegységekre hasítják, amelyek szükségesek a membrán fúziós domén aktiválásához, miután a vírus bejut a célsejtekbe. Az S1 alegység tartalmazza a receptorkötő domént (RBD). Ez a domén közvetlenül kötődik az angiotenzin konvertáló enzim 2 (ACE-2) peptidáz doménjéhez. S2 működik a membránfúzió során. A SARS-CoV-2-ben 3C-szerű proteáznak (3CLpro), más néven fő proteáznak (Mpro) nevezett kimotripszinszerű cisztein-proteáz egy létfontosságú enzim, amely olyan folyamatokban vesz részt, mint a vírus feldolgozása, összeállítása és replikációja.

A súlyos COVID-19 egyik legfontosabb jellemzője a fokozott citokintermelés. Úgy gondolják, hogy a betegség súlyossága elsősorban a citokinviharral függ össze, amely a vírusra adott agresszív immunválasz. A fehérvérsejtek száma, a neutrofilek száma, valamint a prokalcitonin, a C-reaktív fehérje és más gyulladásos indexek szintje, mint az IL2, IL7, IL10, granulocita-kolónia stimuláló faktor (GSCF), interferonnal indukálható fehérje -10 (IP10), monocita kemotaktikus fehérje A -1 (MCP1), a makrofág gyulladásos protein-1α (MIP1A) és a TNF-érték súlyos esetekben szignifikánsan magasabb a COVID-19-ben szenvedő betegeknél. Pontosabban, az IL-1β, IL-6 és IL-10 a három leginkább emelkedett citokin súlyos esetekben. A citokinvihar egyik eredménye olyan tüdősérülés, amely akut tüdősérüléssé vagy annak súlyosabb típusává (akut légzési distressz szindróma, ARDS) fejlődhet. Tanulmányok kimutatták a kapcsolatot a COVID-19 és a leggyakoribb krónikus betegségek, például a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek, a légúti betegségek, az immunrendszeri betegségek stb. között. Az asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) a légzőrendszer azon betegségei közé tartoznak, amelyek leginkább hangsúlyosak. Az asztma krónikus gyulladásos légúti állapot. Jelentős bizonyíték van arra, hogy a populációban lévő asztmás betegek vírusfertőzésekkel, például rhinovírusokkal való kapcsolatát reprezentálják. A vírusfertőzések felső légúti fertőzéseket okoznak, mint például az influenza A, a rhinovírus és a légúti syncytial vírus (RSV) megemeli a helyi leukotrién szintet. A leukotriének, amelyek szerepet játszanak a hörgőizmok összehúzódásában, hatékonyak számos biológiai válasz beindításában és felerősítésében, beleértve a hízósejtek citokin-szekrécióját, a makrofágok aktiválását, valamint a dendrites sejtek érését és migrációját. A leukotriének (LTC4, LTD4 és LTE4), aktivált bazofilek, eozinofilek, makrofágok és hízósejtek termékei a peptidekkel konjugált lipidek típusai. Az LTD4 receptorok a G protein-kapcsolt receptorok (GPCR) családjába tartoznak. A Montelukast egy szelektív leukotrién (D4) receptor antagonista, amely a kinolinok tagja, és az FDA szájon át szedhető tablettaként 1998-ban hagyta jóvá. Engedélyezett gyógyszer az allergiás nátha, a testmozgás okozta bronchospasmus és különösen az asztma megelőzésére és krónikus kezelésére. Az LTD4 blokkolása következtében az NF-kB útvonal aktivációja és a proinflammatorikus mediátorok (azaz IL-6, 8 és 10, TNF-a és MCP-1) felszabadulása csökken. Figyelembe véve ezeket a leukotrién receptor gátlás által okozott gyulladáscsökkentő hatásokat és a lehetséges vírusellenes hatásokat, a montelukast a SARS CoV-2 elleni hatékony gyógyszernek tekinthető.

Itt először a Montelukast potenciális szerepét tárták fel a SARS-CoV-2 fertőzés kezelésében többléptékű molekuláris modellezési megközelítésekkel, és ígéretes eredményei mind a fő proteáz, mind a Spike/ACE2 interfész tekintetében további részletes in vitro kísérletek elvégzésére ösztönözték a kutatókat. FRET-alapú biokémiai vizsgálatok, felszíni plazmonrezonancia (SPR), pszeudovírus-neutralizációs és vírusneutralizációs kísérletek eredményei igazolták a Montelukast SARS-CoV-2-re gyakorolt ​​hatását.

Ezt a tanulmányt nemzeti, többközpontú, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos, háromágú, II. fázisú vizsgálatnak tervezték.