Untersuchung der Wirkung von Montelukast bei COVID-19

Das neue Coronavirus 2019 (SARS-CoV-2) wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan (Hubei, China) gemeldet. Sie hat sich schnell auf andere Länder auf der ganzen Welt ausgebreitet und mehr als 67 Millionen Menschen weltweit zu einer dringenden globalen Pandemie gemacht. Coronaviren sind umhüllte, nicht segmentierte Positiv-Sense-RNA-Viren, die zur Familie der Coronaviridae gehören, der größten Familie der Nidovirales, und bei Menschen, anderen Säugetieren und Vögeln weit verbreitet sind und Atemwegs-, Darm-, Leber- und neurologische Erkrankungen verursachen. Es ist bekannt, dass sieben Arten von Coronaviren beim Menschen Krankheiten verursachen. Vier von ihnen (229E, OC43, NL63 und HKU1) sind häufig und verursachen bei immunkompetenten Personen meist Erkältungssymptome, während die anderen drei, SARS-CoV, MERS-CoV und SARSCoV-2, schwere Symptome und den Tod verursachen.

SARS-CoV-2 hat vier Strukturproteine, nämlich Nukleokapsid, Hülle, Membran und Spike. Diese vier Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle während der Virusinfektion. Das Spike-Glykoprotein (S-Protein), das sich auf der äußeren Oberfläche von Coronaviren befindet, ist für die Verbindung und den Eintritt des Virus in Wirtszellen verantwortlich. Das S-Protein vermittelt die Rezeptorerkennung, Zellanheftung und Fusion während einer Virusinfektion. Während sich das Virus in seiner natürlichen Umgebung befindet, ist das S-Protein des Coronavirus inaktiv. Während einer Virusinfektion aktivieren Zielzellproteasen das S-Protein, indem sie es in S1- und S2-Untereinheiten spalten, die erforderlich sind, um die Membranfusionsdomäne nach dem Viruseintritt in Zielzellen zu aktivieren. Die S1-Untereinheit umfasst die Rezeptorbindungsdomäne (RBD). Diese Domäne bindet direkt an die Peptidasedomäne Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE-2). S2 funktioniert während der Membranfusion. Die Chymotrypsin-ähnliche Cysteinprotease namens 3C-ähnliche Protease (3CLpro) alias Hauptprotease (Mpro) in SARS-CoV-2 ist ein lebenswichtiges Enzym, das an Prozessen wie der Verarbeitung, dem Zusammenbau und der Replikation des Virus beteiligt ist.

Eines der Hauptmerkmale von schwerem COVID-19 ist eine erhöhte Zytokinproduktion. Es wird angenommen, dass die Schwere der Krankheit in erster Linie mit dem Zytokinsturm zusammenhängt, der eine aggressive Immunantwort auf das Virus darstellt. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, Neutrophilen und Procalcitoninspiegel, C-reaktives Protein und andere Entzündungsindizes wie IL2, IL7, IL10, Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GSCF), Interferon-induzierbares Protein -10 (IP10), Monozyten-chemotaktisches Protein -1 (MCP1), Makrophagen-Entzündungsprotein-1α (MIP1A) und TNF sind in schweren Fällen bei Patienten mit COVID-19 signifikant höher. Insbesondere sind IL-1β, IL-6 und IL-10 die drei am stärksten erhöhten Zytokine in schweren Fällen. Eine Folge des Zytokinsturms ist eine Lungenschädigung, die sich zu einer akuten Lungenschädigung oder ihrer schwereren Form (akutes Atemnotsyndrom, ARDS) entwickeln kann. Studien haben den Zusammenhang zwischen COVID-19 und den häufigsten chronischen Erkrankungen wie Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Störungen des Immunsystems usw. gezeigt. Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) gehören zu den Erkrankungen der Atemwege werden am meisten betont. Asthma ist eine chronisch entzündliche Atemwegserkrankung. Es gibt signifikante Beweise, die den Zusammenhang von Asthmapatienten in der Bevölkerung mit Virusinfektionen wie Rhinoviren darstellen. Virusinfektionen verursachen Infektionen der oberen Atemwege wie Influenza A, Rhinovirus und Respiratory Syncytial Virus (RSV) und erhöhen die lokalen Leukotrienspiegel. Leukotriene, die bei der Kontraktion der Bronchialmuskulatur eine Rolle spielen, sind wirksam beim Initiieren und Verstärken vieler biologischer Reaktionen, einschließlich der Zytokinsekretion von Mastzellen, der Aktivierung von Makrophagen und der Reifung und Migration dendritischer Zellen. Leukotriene (LTC4, LTD4 und LTE4), aktivierte Basophile, Eosinophile, Makrophagen und Produkte von Mastzellen sind Arten von Lipiden, die mit Peptiden konjugiert sind. LTD4-Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Montelukast ist ein selektiver Leukotrien (D4)-Rezeptorantagonist, der zu den Chinolinen gehört und 1998 von der FDA als orale Tablette zugelassen wurde. Es ist ein zugelassenes Medikament, das bei allergischer Rhinitis, belastungsinduziertem Bronchospasmus und insbesondere zur Prophylaxe und chronischen Behandlung von Asthma eingesetzt wird. Als Folge der LTD4-Blockierung nehmen die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs und die Freisetzung der proinflammatorischen Mediatoren (d. h. IL-6, 8 und 10, TNF-a und MCP-1) ab. In Anbetracht dieser entzündungshemmenden Wirkung durch Hemmung des Leukotrienrezeptors und möglicher antiviraler Wirkungen könnte Montelukast als wirksames Medikament gegen SARS CoV-2 in Betracht gezogen werden.

Hier untersuchten die Forscher zunächst die potenzielle Rolle von Montelukast bei der Behandlung von SARS-CoV-2-Infektionen mit multiskaligen molekularen Modellierungsansätzen, und seine vielversprechenden Ergebnisse sowohl bei der Hauptprotease als auch bei der Spike/ACE2-Schnittstelle ermutigten die Forscher, weitere detaillierte In-vitro-Experimente durchzuführen. Die Ergebnisse von FRET-basierten biochemischen Assays, Oberflächenplasmonenresonanz (SPR), Pseudovirus-Neutralisation und Virusneutralisationsexperimenten zeigten die Wirkung von Montelukast auf SARS-CoV-2.

Diese Studie war als nationale, multizentrische, unverblindete, randomisierte, parallele, dreiarmige Phase-II-Studie konzipiert.