Enquête sur l'effet du montélukast dans le COVID-19

Le nouveau coronavirus 2019 (SARS-CoV-2), a été signalé pour la première fois en décembre 2019 à Wuhan (Hubei, Chine). Il s'est rapidement propagé à d'autres pays du monde entier et a touché plus de 67 millions de personnes dans le monde, devenant une pandémie mondiale urgente. Les coronavirus sont des virus à ARN à sens positif enveloppés et non segmentés appartenant à la famille des Coronaviridae, la plus grande famille des Nidovirales et largement distribués chez les humains, les autres mammifères et les oiseaux, provoquant des maladies respiratoires, entériques, hépatiques et neurologiques. Sept espèces de coronavirus sont connues pour provoquer des maladies chez l'homme. Quatre d'entre eux (229E, OC43, NL63 et HKU1) sont courants et provoquent principalement des symptômes de rhume chez les personnes immunocompétentes, tandis que les trois autres, le SRAS-CoV, le MERS-CoV et le SARSCoV-2, provoquent des symptômes graves et la mort.

Le SRAS-CoV-2 possède quatre protéines structurelles qui sont la nucléocapside, l'enveloppe, la membrane et la pointe. Ces quatre protéines jouent un rôle vital lors de l'infection virale. La glycoprotéine Spike (protéine S) située à la surface externe des coronavirus est responsable de la connexion et de l'entrée du virus dans les cellules hôtes. La protéine S assure la médiation de la reconnaissance des récepteurs, de l'attachement cellulaire et de la fusion au cours de l'infection virale. Tant que le virus est dans son environnement naturel, la protéine S du coronavirus est inactive. Au cours de l'infection virale, les protéases des cellules cibles activent la protéine S en la clivant en sous-unités S1 et S2, qui sont nécessaires pour activer le domaine de fusion membranaire après l'entrée virale dans les cellules cibles. La sous-unité S1 comprend le domaine de liaison au récepteur (RBD). Ce domaine se lie directement au domaine peptidase de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE-2). S2 fonctionne pendant la fusion membranaire. La cystéine protéase de type chymotrypsine appelée protéase de type 3C (3CLpro) ou protéase principale (Mpro) dans le SRAS-CoV-2 est une enzyme vitale impliquée dans des processus tels que le traitement, l'assemblage et la réplication du virus.

L'une des principales caractéristiques du COVID-19 sévère est l'augmentation de la production de cytokines. On pense que la gravité de la maladie est principalement associée à la tempête de cytokines, qui est une réponse immunitaire agressive au virus. Le nombre de globules blancs, de neutrophiles et les niveaux de procalcitonine, de protéine C-réactive et d'autres indices inflammatoires tels que IL2, IL7, IL10, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GSCF), la protéine inductible par l'interféron -10 (IP10), la protéine chimiotactique des monocytes -1 (MCP1), la protéine inflammatoire des macrophages-1α (MIP1A) et le TNF sont significativement plus élevés dans les cas graves chez les patients atteints de COVID-19. Plus précisément, IL-1β, IL-6 et IL-10 sont les trois cytokines les plus élevées dans les cas graves. L'un des résultats de la tempête de cytokines est une lésion pulmonaire qui peut évoluer vers une lésion pulmonaire aiguë ou son type le plus grave (syndrome de détresse respiratoire aiguë, SDRA). Des études ont montré la relation entre le COVID-19 et les maladies chroniques les plus courantes telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires, les maladies du système respiratoire, les troubles du système immunitaire, etc. L'asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) font partie des maladies du système respiratoire qui sont les plus mis en avant. L'asthme est une affection inflammatoire chronique des voies respiratoires. Il existe des preuves significatives qui représentent la relation des patients asthmatiques dans la population avec des infections virales comme les rhinovirus. Les infections virales provoquent une infection des voies respiratoires supérieures, comme la grippe A, le rhinovirus et le virus respiratoire syncytial (VRS) qui élèvent les niveaux locaux de leucotriènes. Les leucotriènes, qui jouent un rôle dans la contraction des muscles bronchiques, sont efficaces pour initier et amplifier de nombreuses réponses biologiques, notamment la sécrétion de cytokines mastocytaires, l'activation des macrophages et la maturation et la migration des cellules dendritiques. Les leucotriènes (LTC4, LTD4 et LTE4), les basophiles activés, les éosinophiles, les macrophages et les produits des mastocytes sont des types de lipides conjugués à des peptides. Les récepteurs LTD4 appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Le montélukast est un antagoniste sélectif des récepteurs des leucotriènes (D4) qui fait partie des quinoléines et a été approuvé par la FDA sous forme de comprimé oral en 1998. C'est un médicament homologué utilisé pour la rhinite allergique, le bronchospasme induit par l'exercice et surtout la prophylaxie et le traitement chronique de l'asthme. En raison du blocage de LTD4, l'activation de la voie NF-kB et la libération des médiateurs pro-inflammatoires (c'est-à-dire IL-6, 8 et 10, TNF-a et MCP-1) diminuent. Compte tenu de ces effets anti-inflammatoires par l'inhibition des récepteurs des leucotriènes et des effets antiviraux possibles, le montélukast peut être considéré comme un médicament efficace contre le SRAS CoV-2.

Ici, initialement, les chercheurs ont exploré le rôle potentiel du montélukast dans la gestion de l'infection par le SRAS-CoV-2 avec des approches de modélisation moléculaire à plusieurs échelles et ses résultats prometteurs à la fois dans la protéase principale et l'interface Spike/ACE2 ont encouragé les chercheurs à effectuer des expériences in vitro plus détaillées. Les résultats des tests biochimiques basés sur le FRET, la résonance plasmonique de surface (SPR), la neutralisation du pseudovirus et les expériences de neutralisation du virus ont démontré l'effet du montélukast sur le SRAS-CoV-2.

Cette étude a été conçue comme une étude nationale, multicentrique, ouverte, randomisée, parallèle, à trois bras, de phase II.