Indagine sull'effetto di Montelukast in COVID-19

Il nuovo coronavirus del 2019 (SARS-CoV-2) è stato segnalato per la prima volta nel dicembre 2019 a Wuhan (Hubei, Cina). Si è rapidamente diffuso in altri paesi in tutto il mondo e ha colpito oltre 67 milioni di persone in tutto il mondo diventando una pandemia globale urgente. I coronavirus sono virus a RNA a senso positivo avvolti e non segmentati appartenenti alla famiglia dei Coronaviridae, la più grande famiglia dei Nidovirales e ampiamente distribuiti nell'uomo, in altri mammiferi e negli uccelli, causando malattie respiratorie, enteriche, epatiche e neurologiche. È noto che sette specie di coronavirus causano malattie negli esseri umani. Quattro di essi (229E, OC43, NL63 e HKU1) sono comuni e causano principalmente sintomi comuni del raffreddore in individui immunocompetenti, mentre gli altri tre, SARS-CoV, MERS-CoV e SARSCoV-2 causano sintomi gravi e morte.

SARS-CoV-2 ha quattro proteine ​​strutturali che sono nucleocapside, involucro, membrana e punta. Queste quattro proteine ​​svolgono un ruolo vitale durante l'infezione virale. La glicoproteina Spike (proteina S) situata sulla superficie esterna dei coronavirus è responsabile della connessione e dell'ingresso del virus nelle cellule ospiti. La proteina S media il riconoscimento del recettore, l'attaccamento cellulare e la fusione durante l'infezione virale. Mentre il virus si trova nel suo ambiente naturale, la proteina S del coronavirus è inattiva. Durante l'infezione virale, le proteasi delle cellule bersaglio attivano la proteina S scindendola nelle subunità S1 e S2, che sono necessarie per attivare il dominio di fusione della membrana dopo l'ingresso virale nelle cellule bersaglio. La subunità S1 include il dominio di legame del recettore (RBD). Questo dominio si lega direttamente al dominio peptidasi dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE-2). S2 funziona durante la fusione della membrana. La proteasi cisteina simile alla chimotripsina chiamata proteasi simile a 3C (3CLpro) alias proteasi principale (Mpro) in SARS-CoV-2 è un enzima vitale coinvolto in processi come l'elaborazione, l'assemblaggio e la replicazione del virus.

Una delle caratteristiche chiave del COVID-19 grave è l'aumento della produzione di citochine. Si pensa che la gravità della malattia sia principalmente associata alla tempesta di citochine, che è una risposta immunitaria aggressiva al virus. Il numero di globuli bianchi, neutrofili e livelli di procalcitonina, proteina C-reattiva e altri indici infiammatori come IL2, IL7, IL10, fattore stimolante le colonie di granulociti (GSCF), proteina inducibile dall'interferone -10 (IP10), proteina chemiotattica dei monociti -1 (MCP1), proteina infiammatoria macrofagica-1α (MIP1A) e TNF sono significativamente più alti nei casi gravi nei pazienti con COVID-19. Nello specifico, IL-1β, IL-6 e IL-10 sono le tre citochine più elevate nei casi gravi. Un risultato della tempesta di citochine è il danno polmonare che può trasformarsi in danno polmonare acuto o nel suo tipo più grave (sindrome da distress respiratorio acuto, ARDS). Gli studi hanno dimostrato la relazione tra COVID-19 e le condizioni croniche più comuni come diabete, malattie cardiovascolari, malattie dell'apparato respiratorio, disturbi del sistema immunitario, ecc. L'asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) sono tra le malattie dell'apparato respiratorio che sono maggiormente enfatizzati. L'asma è una condizione infiammatoria cronica delle vie aeree. Esistono prove significative che rappresentano la relazione dei pazienti asmatici nella popolazione con infezioni virali come i rinovirus. Le infezioni da virus causano infezioni del tratto respiratorio superiore, come l'influenza A, il rinovirus e il virus respiratorio sinciziale (RSV) elevando i livelli locali di leucotrieni. I leucotrieni, che svolgono un ruolo nella contrazione dei muscoli bronchiali, sono efficaci nell'iniziare e amplificare molte risposte biologiche, tra cui la secrezione di citochine dei mastociti, l'attivazione dei macrofagi e la maturazione e la migrazione delle cellule dendritiche. I leucotrieni (LTC4, LTD4 e LTE4), basofili attivati, eosinofili, macrofagi e prodotti di mastociti sono tipi di lipidi coniugati con peptidi. I recettori LTD4 appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR). Montelukast è un antagonista selettivo del recettore dei leucotrieni (D4) che fa parte delle chinoline ed è stato approvato dalla FDA come compressa orale nel 1998. È un farmaco concesso in licenza utilizzato per la rinite allergica, il broncospasmo indotto dall'esercizio e in particolare la profilassi e il trattamento cronico dell'asma. Come risultato del blocco di LTD4, l'attivazione della via NF-kB e il rilascio dei mediatori proinfiammatori (cioè IL-6,8 e 10, TNF-a e MCP-1) diminuiscono. Considerando questi effetti antinfiammatori dovuti all'inibizione del recettore dei leucotrieni e ai possibili effetti antivirali, Montelukast potrebbe essere considerato un farmaco efficace contro la SARS CoV-2.

Qui, inizialmente i ricercatori hanno esplorato il ruolo potenziale di Montelukast nella gestione dell'infezione da SARS-CoV-2 con approcci di modellazione molecolare multiscala e i suoi risultati promettenti sia nella proteasi principale che nell'interfaccia Spike/ACE2 hanno incoraggiato i ricercatori a eseguire ulteriori esperimenti in vitro dettagliati. I risultati dei test biochimici basati su FRET, della risonanza plasmonica di superficie (SPR), della neutralizzazione dello pseudovirus e degli esperimenti di neutralizzazione del virus hanno dimostrato l'effetto di Montelukast su SARS-CoV-2.

Questo studio è stato concepito come uno studio nazionale, multicentrico, in aperto, randomizzato, parallelo, a tre bracci, di fase II.