Investigação do efeito do montelucaste no COVID-19

O novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2) foi relatado pela primeira vez em dezembro de 2019 em Wuhan (Hubei, China). Ele se espalhou rapidamente para outros países em todo o mundo e afetou mais de 67 milhões de pessoas em todo o mundo, tornando-se uma pandemia global urgente. Os coronavírus são vírus de RNA de sentido positivo, não segmentados, envelopados, pertencentes à família Coronaviridae, a maior família em Nidovirales e amplamente distribuídos em humanos, outros mamíferos e aves, causando doenças respiratórias, entéricas, hepáticas e neurológicas. Sete espécies de coronavírus são conhecidas por causar doenças em humanos. Quatro deles (229E, OC43, NL63 e HKU1) são comuns e causam principalmente sintomas de resfriado comum em indivíduos imunocompetentes, enquanto os outros três, SARS-CoV, MERS-CoV e SARSCoV-2 causam sintomas graves e morte.

O SARS-CoV-2 possui quatro proteínas estruturais que são nucleocapsídeo, envelope, membrana e pico. Estas quatro proteínas desempenham um papel vital durante a infecção viral. As glicoproteínas Spike (proteína S) localizadas na superfície externa dos coronavírus são responsáveis ​​pela conexão e entrada do vírus nas células hospedeiras. A proteína S medeia o reconhecimento do receptor, ligação celular e fusão durante a infecção viral. Enquanto o vírus está em seu ambiente natural, a proteína S do coronavírus fica inativa. Durante a infecção viral, as proteases da célula-alvo ativam a proteína S, clivando-a nas subunidades S1 e S2, necessárias para ativar o domínio de fusão da membrana após a entrada do vírus nas células-alvo. A subunidade S1 inclui o domínio de ligação ao receptor (RBD). Este domínio se liga diretamente ao domínio peptidase da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE-2). S2 funciona durante a fusão da membrana. A cisteína protease semelhante à quimotripsina, chamada protease semelhante a 3C (3CLpro), também conhecida como protease principal (Mpro) no SARS-CoV-2, é uma enzima vital envolvida em processos como processamento, montagem e replicação do vírus.

Uma das principais características do COVID-19 grave é o aumento da produção de citocinas. Acredita-se que a gravidade da doença esteja associada principalmente à tempestade de citocinas, que é uma resposta imune agressiva ao vírus. O número de glóbulos brancos, neutrófilos e níveis de procalcitonina, proteína C-reativa e outros índices inflamatórios como IL2, IL7, IL10, fator estimulador de colônias de granulócitos (GSCF), proteína induzível por interferon -10 (IP10), proteína quimiotática de monócitos -1 (MCP1), proteína inflamatória de macrófagos-1α (MIP1A) e TNF são significativamente maiores em casos graves em pacientes com COVID-19. Especificamente, IL-1β, IL-6 e IL-10 são as três citocinas mais elevadas em casos graves. Um resultado da tempestade de citocinas é a lesão pulmonar que pode evoluir para lesão pulmonar aguda ou seu tipo mais grave (síndrome do desconforto respiratório agudo, ARDS). Estudos têm mostrado a relação entre o COVID-19 e as condições crônicas mais comuns, como diabetes, doenças cardiovasculares, doenças do sistema respiratório, distúrbios do sistema imunológico, etc. A asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) estão entre as doenças do sistema respiratório que são os mais enfatizados. A asma é uma condição inflamatória crônica das vias aéreas. Existem evidências significativas que representam a relação de pacientes asmáticos na população com infecções virais como rinovírus. Infecções virais causam infecção do trato respiratório superior, como influenza A, rinovírus e vírus sincicial respiratório (VSR), que elevam os níveis locais de leucotrienos. Os leucotrienos, que desempenham um papel na contração dos músculos brônquicos, são eficazes em iniciar e amplificar muitas respostas biológicas, incluindo secreção de citocinas de mastócitos, ativação de macrófagos e maturação e migração de células dendríticas. Leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4), basófilos ativados, eosinófilos, macrófagos e produtos de mastócitos são tipos de lipídios conjugados com peptídeos. Os receptores LTD4 pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (GPCR). O montelucaste é um antagonista seletivo do receptor de leucotrieno (D4) que é um membro das quinolinas e foi aprovado pelo FDA como comprimido oral em 1998. É um medicamento licenciado usado para rinite alérgica, broncoespasmo induzido por exercício e especialmente profilaxia e tratamento crônico da asma. Como resultado do bloqueio do LTD4, a ativação da via NF-kB e a liberação dos mediadores pró-inflamatórios (ou seja, IL-6,8 e 10, TNF-a e MCP-1) diminuem. Considerando esses efeitos antiinflamatórios pela inibição do receptor de leucotrienos e possíveis efeitos antivirais, o montelucaste pode ser considerado como medicamento eficaz contra SARS CoV-2.

Aqui, inicialmente, os investigadores exploraram o papel potencial do montelucaste no tratamento da infecção por SARS-CoV-2 com abordagens de modelagem molecular multiescala e seus resultados promissores na protease principal e na interface Spike/ACE2 encorajaram os investigadores a realizar experimentos in vitro mais detalhados. Os resultados dos ensaios bioquímicos baseados em FRET, ressonância de plasmon de superfície (SPR), neutralização de pseudovírus e experimentos de neutralização de vírus demonstraram o efeito do montelucaste no SARS-CoV-2.

Este estudo foi concebido como um estudo de fase II nacional, multicêntrico, aberto, randomizado, paralelo, de três braços.