COVID-19에서 Montelukast의 효과 조사

2019년 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2)는 2019년 12월 우한(중국 후베이)에서 처음 보고되었습니다. 전 세계 다른 국가로 빠르게 확산되어 전 세계적으로 6,700만 명이 넘는 사람들이 긴급한 글로벌 팬데믹이 되었습니다. 코로나바이러스는 Nidovirales에서 가장 큰 과인 Coronaviridae 과에 속하는 외피가 있고 비분절된 양성 감각 RNA 바이러스로 인간, 기타 포유류 및 조류에 널리 분포하며 호흡기, 장, 간 및 신경계 질환을 유발합니다. 7종의 코로나바이러스가 인간에게 질병을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 그 중 4개(229E, OC43, NL63 및 HKU1)는 일반적이며 대부분 면역 능력이 있는 개인에게 일반적인 감기 증상을 유발하는 반면 나머지 3개인 SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARSCoV-2는 심각한 증상과 사망을 유발합니다.

SARS-CoV-2에는 nucleocapsid, 외피, 막 및 스파이크의 네 가지 구조 단백질이 있습니다. 이 네 가지 단백질은 바이러스 감염 중에 중요한 역할을 합니다. 코로나바이러스의 외부 표면에 위치한 스파이크 당단백질(S 단백질)은 바이러스를 숙주 세포에 연결하고 유입시키는 역할을 합니다. S 단백질은 바이러스 감염 동안 수용체 인식, 세포 부착 및 융합을 매개합니다. 바이러스가 자연 환경에 있는 동안 코로나바이러스의 S 단백질은 비활성화됩니다. 바이러스 감염 동안, 표적 세포 프로테아제는 S 단백질을 S1 및 S2 소단위로 절단하여 활성화하며, 이는 표적 세포로의 바이러스 진입 후 막 융합 도메인을 활성화하는 데 필요합니다. S1 소단위는 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함합니다. 이 도메인은 펩티다제 도메인 안지오텐신 전환 효소 2(ACE-2)에 직접 결합합니다. S2는 막 융합 동안 기능합니다. SARS-CoV-2에서 주 프로테아제(Mpro)라고도 알려진 3C 유사 프로테아제(3CLpro)라고 하는 키모트립신 유사 시스테인 프로테아제는 바이러스의 처리, 조립 및 복제와 같은 과정에 관여하는 필수 효소입니다.

중증 COVID-19의 주요 특징 중 하나는 사이토카인 생산 증가입니다. 질병의 중증도는 주로 바이러스에 대한 공격적인 면역 반응인 사이토카인 폭풍과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 백혈구, 호중구의 수, 프로칼시토닌, C 반응성 단백질 및 IL2, IL7, IL10, 과립구 집락 자극 인자(GSCF), 인터페론 유도 단백질 -10(IP10), 단핵구 화학주성 단백질과 같은 기타 염증 지표의 수치 -1(MCP1), 대식세포 염증 단백질-1α(MIP1A) 및 TNF는 COVID-19 환자의 중증 사례에서 유의하게 더 높습니다. 구체적으로, IL-1β, IL-6, IL-10은 심각한 경우에 가장 많이 증가하는 3가지 사이토카인입니다. 사이토카인 폭풍의 결과 중 하나는 급성 폐 손상 또는 더 심각한 유형(급성 호흡 곤란 증후군, ARDS)으로 발전할 수 있는 폐 손상입니다. 연구에 따르면 COVID-19와 당뇨병, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 면역계 장애 등과 같은 가장 흔한 만성 질환 사이의 관계가 밝혀졌습니다. 천식과 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 호흡기 질환 중 가장 강조됩니다. 천식은 만성 염증성 기도 상태입니다. 라이노바이러스와 같은 바이러스 감염이 있는 인구에서 천식 환자의 관계를 나타내는 중요한 증거가 있습니다. 바이러스 감염은 인플루엔자 A, 리노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)와 같은 상부 호흡기 감염을 유발하여 국소 류코트리엔 수치를 높입니다. 기관지 근육의 수축에 역할을 하는 류코트리엔은 비만 세포 사이토카인 분비, 대식세포 활성화, 수지상 세포 성숙 및 이동을 비롯한 많은 생물학적 반응을 시작하고 증폭하는 데 효과적입니다. 류코트리엔(LTC4, LTD4 및 LTE4), 활성화된 호염기구, 호산구, 대식세포 및 비만 세포 생성물은 펩티드와 결합된 지질 유형입니다. LTD4 수용체는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 계열에 속합니다. Montelukast는 퀴놀린의 구성원인 선택적 류코트리엔(D4) 수용체 길항제이며 1998년 FDA에서 경구용 정제로 승인되었습니다. 알레르기성 비염, 운동 유발성 기관지 경련, 특히 천식의 예방 및 만성 치료에 사용되는 허가된 약물입니다. LTD4 차단의 결과로 NF-kB 경로 활성화 및 전염증성 매개체(즉, IL-6,8 및 10, TNF-a 및 MCP-1)의 방출이 감소합니다. 이러한 류코트리엔 수용체 억제에 의한 항염증 효과와 가능한 항바이러스 효과를 고려할 때 몬테루카스트는 SARS CoV-2에 대한 효과적인 치료제로 고려될 수 있습니다.

여기에서 처음에 조사관은 멀티스케일 분자 모델링 접근법으로 SARS-CoV-2 감염 관리에서 Montelukast의 잠재적인 역할을 조사했으며 주요 프로테아제와 Spike/ACE2 인터페이스 모두에서 유망한 결과를 조사하여 조사관이 더 자세한 시험관 내 실험을 수행하도록 했습니다. FRET 기반 생화학 분석, 표면 플라즈몬 공명(SPR), 슈도바이러스 중화 및 바이러스 중화 실험의 결과는 SARS-CoV-2에 대한 Montelukast의 효과를 입증했습니다.

이 연구는 국가, 다기관, 공개 라벨, 무작위, 병렬, 3군, II상 연구로 설계되었습니다.