Undersøgelse af effekten af ​​Montelukast i COVID-19

Den nye coronavirus 2019 (SARS-CoV-2) blev første gang rapporteret i december 2019 i Wuhan (Hubei, Kina). Det har hurtigt spredt sig til andre lande over hele verden og påvirket mere end 67 millioner mennesker verden over, og er blevet en presserende global pandemi. Coronaviruss er indkapslede, ikke-segmenterede positiv-sense RNA-vira, der tilhører familien af ​​Coronaviridae, den største familie i Nidovirales og udbredt i mennesker, andre pattedyr og fugle, hvilket forårsager luftvejs-, enteriske, hepatiske og neurologiske sygdomme. Syv arter af coronavirus er kendt for at forårsage sygdom hos mennesker. Fire af dem (229E, OC43, NL63 og HKU1) er almindelige, og de forårsager for det meste almindelige forkølelsessymptomer hos immunkompetente individer, mens de tre andre, SARS-CoV, MERS-CoV og SARSCoV-2 forårsager alvorlige symptomer og død.

SARS-CoV-2 har fire strukturelle proteiner, som er nukleocapsid, kappe, membran og spike. Disse fire proteiner spiller en afgørende rolle under virusinfektionen. Spike-glykoproteinet (S-protein) placeret på den ydre overflade af coronavirus er ansvarlig for forbindelsen og indtrængen af ​​virussen til værtsceller. S-proteinet medierer receptorgenkendelse, cellevedhæftning og fusion under virusinfektion. Mens virussen er i sit naturlige miljø, er S-protein fra coronavirus inaktivt. Under virusinfektion aktiverer målcelleproteaser S-proteinet ved at spalte det i S1- og S2-underenheder, som er nødvendige for at aktivere membranfusionsdomænet efter viral indtræden i målceller. S1-underenheden inkluderer receptorbindingsdomænet (RBD). Dette domæne binder direkte til peptidasedomænet angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE-2). S2 fungerer under membranfusion. Den chymotrypsin-lignende cysteinprotease kaldet 3C-lignende protease (3CLpro) aka hovedprotease (Mpro) i SARS-CoV-2 er et vigtigt enzym involveret i processer såsom behandling, samling og replikation af virussen.

Et af de vigtigste kendetegn ved svær COVID-19 er øget cytokinproduktion. Det menes, at sværhedsgraden af ​​sygdommen primært er forbundet med cytokinstormen, som er et aggressivt immunrespons på virussen. Antallet af hvide blodlegemer, neutrofiler og niveauer af procalcitonin, C-reaktivt protein og andre inflammatoriske indekser som IL2, IL7, IL10, granulocytkolonistimulerende faktor (GSCF), interferon-inducerbart protein -10 (IP10), monocytkemotaktisk protein -1 (MCP1), makrofag inflammatorisk protein-1α (MIP1A) og TNF er signifikant højere i alvorlige tilfælde hos patienter med COVID-19. Specifikt er IL-1β, IL-6 og IL-10 de tre mest forhøjede cytokiner i alvorlige tilfælde. Et resultat af cytokinstormen er lungeskade, der kan udvikle sig til akut lungeskade eller dens mere alvorlige type (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Undersøgelser har vist sammenhængen mellem COVID-19 og de mest almindelige kroniske tilstande såsom diabetes, hjerte-kar-sygdomme, luftvejssygdomme, forstyrrelser i immunsystemet osv. Astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er blandt de sygdomme i luftvejene, der er mest fremhævet. Astma er en kronisk inflammatorisk luftvejstilstand. Der er betydelige beviser, der repræsenterer forholdet mellem astmatiske patienter i befolkningen med virale infektioner som rhinovirus. Virusinfektioner forårsager øvre luftvejsinfektion, som influenza A, rhinovirus og respiratorisk syncytialvirus (RSV) øger lokale leukotrienniveauer. Leukotriener, som spiller en rolle i sammentrækningen af ​​bronkialmuskler, er effektive til at initiere og forstærke mange biologiske responser, herunder mastcellecytokinsekretion, makrofagaktivering og dendritiske cellemodning og migration. Leukotriener (LTC4, LTD4 og LTE4), aktiverede basofiler, eosinofiler, makrofager og produkter af mastceller er typer lipider konjugeret med peptider. LTD4-receptorer tilhører G-proteinkoblet receptor (GPCR) familie. Montelukast er en selektiv leukotrien (D4) receptorantagonist, som er medlem af quinoliner, og den blev godkendt af FDA som oral tablet i 1998. Det er et godkendt lægemiddel, der bruges til allergisk rhinitis, anstrengelsesudløst bronkospasme og især profylakse og kronisk behandling af astma. Som et resultat af LTD4 blokering falder NF-kB pathway aktivering og frigivelse af de proinflammatoriske mediatorer (dvs. IL-6,8 og 10, TNF-a og MCP-1). I betragtning af disse antiinflammatoriske virkninger af leukotrienreceptorhæmning og mulige antivirale virkninger, kan Montelukast overvejes som den effektive medicin mod SARS CoV-2.

Her undersøgte efterforskerne indledningsvis Montelukasts potentielle rolle i håndteringen af ​​SARS-CoV-2-infektion med multiskala molekylære modelleringsmetoder, og dets lovende resultater både i hovedprotease og Spike/ACE2-grænsefladen opmuntrede efterforskerne til at udføre yderligere detaljerede in vitro-eksperimenter. Resultaterne af FRET-baserede biokemiske assays, overfladeplasmonresonans (SPR), pseudovirusneutralisering og virusneutraliseringseksperimenter viste effekten af ​​Montelukast på SARS-CoV-2.

Denne undersøgelse blev designet som et nationalt, multicenter, åbent, randomiseret, parallelt, tre-armet, fase II-studie.