Исследование влияния монтелукаста на COVID-19

Новый коронавирус 2019 года (SARS-CoV-2) впервые был зарегистрирован в декабре 2019 года в Ухане (провинция Хубэй, Китай). Он быстро распространился на другие страны по всему миру и затронул более 67 миллионов человек во всем мире, превратившись в неотложную глобальную пандемию. Коронавирусы представляют собой оболочечные несегментированные РНК-вирусы с положительным смыслом, принадлежащие к семейству Coronaviridae, крупнейшему семейству Nidovirales, и широко распространены у людей, других млекопитающих и птиц, вызывая респираторные, кишечные, печеночные и неврологические заболевания. Известно, что семь видов коронавирусов вызывают заболевания у людей. Четыре из них (229E, OC43, NL63 и HKU1) являются распространенными и в основном вызывают симптомы простуды у иммунокомпетентных людей, в то время как три других, SARS-CoV, MERS-CoV и SARSCoV-2, вызывают серьезные симптомы и смерть.

SARS-CoV-2 имеет четыре структурных белка: нуклеокапсид, оболочку, мембрану и шип. Эти четыре белка играют жизненно важную роль во время вирусной инфекции. Гликопротеин Spike (белок S), расположенный на внешней поверхности коронавирусов, отвечает за соединение и проникновение вируса в клетки-хозяева. Белок S опосредует распознавание рецепторов, прикрепление клеток и их слияние во время вирусной инфекции. Пока вирус находится в естественной среде, белок S коронавируса неактивен. Во время вирусной инфекции протеазы клеток-мишеней активируют белок S, расщепляя его на субъединицы S1 и S2, которые необходимы для активации домена слияния мембран после проникновения вируса в клетки-мишени. Субъединица S1 включает домен связывания рецептора (RBD). Этот домен напрямую связывается с пептидазным доменом ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE-2). S2 функционирует во время слияния мембран. Химотрипсин-подобная цистеиновая протеаза, называемая 3C-подобной протеазой (3CLpro), также известная как основная протеаза (Mpro) в SARS-CoV-2, является жизненно важным ферментом, участвующим в таких процессах, как процессинг, сборка и репликация вируса.

Одной из ключевых характеристик тяжелого течения COVID-19 является повышенная продукция цитокинов. Считается, что тяжесть заболевания в первую очередь связана с цитокиновым штормом, представляющим собой агрессивный иммунный ответ на вирус. Количество лейкоцитов, нейтрофилов и уровни прокальцитонина, С-реактивного белка и других показателей воспаления, таких как IL2, IL7, IL10, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (GSCF), интерферон-индуцируемый белок-10 (IP10), моноцитарный хемотаксический белок -1 (MCP1), макрофагальный воспалительный белок-1α (MIP1A) и TNF значительно выше в тяжелых случаях у пациентов с COVID-19. В частности, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-10 являются тремя наиболее повышенными цитокинами в тяжелых случаях. Одним из результатов цитокинового шторма является поражение легких, которое может перерасти в острое повреждение легких или его более тяжелую форму (острый респираторный дистресс-синдром, ОРДС). Исследования показали связь между COVID-19 и наиболее распространенными хроническими заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания дыхательной системы, нарушения иммунной системы и т. д. Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) входят в число заболеваний дыхательной системы, которые наиболее подчеркнуты. Астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей. Имеются убедительные доказательства, отражающие связь больных астмой в популяции с вирусными инфекциями, такими как риновирусы. Вирусные инфекции вызывают инфекции верхних дыхательных путей, такие как грипп А, риновирус и респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), повышающие локальные уровни лейкотриенов. Лейкотриены, играющие роль в сокращении бронхиальной мускулатуры, эффективно инициируют и усиливают многие биологические реакции, включая секрецию цитокинов тучными клетками, активацию макрофагов, созревание и миграцию дендритных клеток. Лейкотриены (LTC4, LTD4 и LTE4), активированные базофилы, эозинофилы, макрофаги и продукты тучных клеток представляют собой виды липидов, конъюгированных с пептидами. Рецепторы LTD4 принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Монтелукаст является селективным антагонистом лейкотриеновых (D4) рецепторов, который относится к группе хинолинов и был одобрен FDA в виде пероральных таблеток в 1998 году. Это лицензированный препарат, применяемый при аллергическом рините, бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, и особенно для профилактики и хронического лечения астмы. В результате блокирования LTD4 снижается активация пути NF-kB и высвобождение провоспалительных медиаторов (т. е. IL-6, 8 и 10, TNF-a и MCP-1). Учитывая эти противовоспалительные эффекты за счет ингибирования лейкотриеновых рецепторов и возможные противовирусные эффекты, монтелукаст можно рассматривать как эффективное лекарство против SARS CoV-2.

Здесь первоначально исследователи изучали потенциальную роль монтелукаста в лечении инфекции SARS-CoV-2 с помощью подходов многомасштабного молекулярного моделирования, и его многообещающие результаты как с основной протеазой, так и с интерфейсом Spike/ACE2 побудили исследователей провести дальнейшие подробные эксперименты in vitro. Результаты биохимических анализов на основе FRET, поверхностного плазмонного резонанса (SPR), экспериментов по нейтрализации псевдовирусов и вирусной нейтрализации продемонстрировали влияние монтелукаста на SARS-CoV-2.

Это исследование было разработано как национальное, многоцентровое, открытое, рандомизированное, параллельное, трехгрупповое исследование фазы II.