用于膝关节骨性关节炎的无细胞干细胞提取物制剂

骨关节炎和其他骨科急性和退行性疾病每年影响数百万人，导致严重的疼痛和残疾。 保守疗法是有限的，因为它们可能无法逆转潜在的病理，并且只能提供最小程度的缓解。

为了解决传统保守疗法的局限性，人们对用于肌肉骨骼再生医学应用的生物制剂产生了浓厚的兴趣。 这些生物制剂的功效归因于干细胞、生长因子 (GF)、细胞因子 (CK) 和细胞外囊泡 (EV)（包括外泌体）的存在。

然而，第一代生物制剂，特别是全干细胞产品，并非没有其固有的局限性，包括建立具有稳定表型的可靠来源、遗传不稳定性和染色体畸变、由细胞物理捕获引起的静脉内给药相关毒性。肺微血管系统、宿主排斥、异位组织形成和致瘤性。

在考虑如何将当前生物制剂的价值转化为可以解决现有局限性的下一代产品时，重要的是要考虑有关干细胞产品作用机制的当前基础知识。 最近关于间充质干细胞 (MSC) 有益作用的文献假设作用机制不是由于它们的生长和分化能力。 相反，它是继发于它们分泌的生物活性分子，如生长因子、细胞因子和外泌体。 由干细胞分泌的 GF 诱导信号转导通路，从而启动细胞迁移、增殖、生长和分化。 同样，CKs 可以调节炎症、免疫反应、细胞分化和组织重塑。 外泌体也由间充质干细胞分泌，并作为靶细胞的旁分泌介质，为受损组织提供再生微环境。

由于现有文献证实上述干细胞的这些成分会导致再生反应，因此我们试图确定生物制品的亚细胞方法是否可以提供类似的好处，同时避免风险，包括免疫原性、感染和潜在的致瘤性, 与全干细胞产品有关。 为了支持这一假设，最近的研究表明，MSCs 衍生的外泌体可以作为全细胞治疗的无细胞治疗替代品，具有巨大的再生潜力。 除了通过消除风险带来的好处之外，细胞衍生治疗方法可能还有进一步的治疗好处。 例如，外泌体由于体积较小，有可能在之后有效地迁移到目标器官，而不会被困在肺微血管系统中。 此外，可以将更高浓度的“活性成分”直接施用于患者，这可能会引起比全干细胞疗法更大的愈合反应。

为了实现改善再生医学的风险状况和治疗益处的这些目标，我们从人类祖细胞内皮干细胞 (hPESC) 中配制了一种新型无细胞干细胞衍生提取物 CCM。 我们的初步结果表明，该制剂中存在多种 GF、抗炎 CK 和 EV，包括外泌体。 在功能上，该制剂还显着增强细胞增殖并诱导干细胞迁移。

这项拟议研究的目的是评估关节内注射这种无细胞干细胞提取物制剂治疗膝骨关节炎症状的安全性和有效性。 我们假设这种无细胞干细胞提取物制剂的关节内给药是安全的。 我们还假设接受关节内注射该制剂的患者的总体满意度、疼痛数字量表 (NPRS)、患者报告结果测量信息系统 (PROMIS) 评分以及膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS Jr. ) 与基线访问相比，在 2 年的时间段内。 我们的零假设是任何结果测量的基线和后续访问之间没有差异。