Formulazione di estratto derivato da cellule staminali prive di cellule per l'artrosi del ginocchio

L'osteoartrite e altre condizioni ortopediche acute e degenerative colpiscono milioni di persone ogni anno, causando dolore e disabilità significativi. Le modalità conservative sono limitate, in quanto potrebbero non invertire la patologia sottostante e fornire solo un sollievo minimo.

Per affrontare i limiti delle tradizionali modalità conservative, c'è stato un notevole interesse per i biologici per le applicazioni di medicina rigenerativa muscoloscheletrica. L'efficacia di questi farmaci biologici è attribuita alla presenza di cellule staminali, fattori di crescita (GF), citochine (CK) e vescicole extracellulari (EV) inclusi gli esosomi.

Tuttavia, i prodotti biologici di prima generazione, in particolare i prodotti a base di cellule staminali intere, non sono privi di limitazioni intrinseche, tra cui stabilire una fonte affidabile con un fenotipo stabile, instabilità genetica e aberrazioni cromosomiche, tossicità correlate alla somministrazione endovenosa causate dall'intrappolamento fisico delle cellule nel microvascolarizzazione polmonare, rigetto da parte dell'ospite, formazione di tessuto ectopico e tumorigenicità.

Quando si considera come sfruttare il valore degli attuali prodotti biologici in un prodotto di prossima generazione in grado di affrontare i limiti esistenti, è importante considerare le attuali conoscenze fondamentali relative al meccanismo d'azione dei prodotti a base di cellule staminali. La letteratura recente riguardante gli effetti benefici delle cellule staminali mesenchimali (MSC) postula che il meccanismo d'azione non sia dovuto alla loro capacità di crescere e differenziarsi. Piuttosto, è secondario alla loro secrezione di molecole bioattive come fattori di crescita, citochine ed esosomi. I GF, secreti dalle cellule staminali, inducono percorsi di trasduzione del segnale che avviano la migrazione cellulare, la proliferazione, la crescita e la differenziazione. I CK, allo stesso modo, possono regolare l'infiammazione, la risposta immunitaria, la differenziazione cellulare e il rimodellamento dei tessuti. Gli esosomi sono anche secreti dalle cellule staminali mesenchimali e agiscono come mediatore paracrino per colpire le cellule, fornendo un microambiente rigenerativo per i tessuti danneggiati.

Poiché la letteratura esistente stabilisce che questi suddetti componenti delle cellule staminali portano a risposte rigenerative, abbiamo di conseguenza cercato di stabilire se un approccio subcellulare ai biologici può fornire benefici simili evitando il profilo di rischio, tra cui l'immunogenicità, l'infezione e il potenziale di cancerogenicità , associato a prodotti di cellule staminali intere. A sostegno di questa ipotesi, recenti studi hanno dimostrato che gli esosomi derivati ​​dalle MSC possono agire come un'alternativa terapeutica cell-free alla terapia a cellule intere con un grande potenziale rigenerativo. Oltre ai benefici derivanti dall'eliminazione del rischio, potrebbero esserci ulteriori benefici terapeutici di un approccio terapeutico di derivazione cellulare. Ad esempio, gli esosomi, a causa delle loro dimensioni ridotte, hanno il potenziale per migrare in modo efficiente verso gli organi bersaglio dopo, senza rimanere intrappolati nella microvascolarizzazione polmonare. Inoltre, una maggiore concentrazione di "principi attivi" può essere somministrata direttamente al paziente, il che può indurre una risposta di guarigione più ampia di quanto sia possibile con le terapie con cellule staminali intere.

Per raggiungere questi obiettivi di miglioramento del profilo di rischio e del beneficio terapeutico della medicina rigenerativa, abbiamo formulato un nuovo estratto derivato da cellule staminali prive di cellule, CCM, da cellule staminali endoteliali progenitrici umane (hPESC). I nostri risultati preliminari hanno dimostrato la presenza di diversi GF, CK anti-infiammatori ed EV inclusi gli esosomi in questa formulazione. Dal punto di vista funzionale, questa formulazione ha anche migliorato significativamente la proliferazione cellulare e ha indotto la migrazione delle cellule staminali.

L'obiettivo di questo studio proposto è valutare la sicurezza e l'efficacia dell'iniezione intraarticolare di questa formulazione di estratto derivato da cellule staminali prive di cellule per il trattamento dei sintomi dell'osteoartrosi del ginocchio. Ipotizziamo che la somministrazione intraarticolare di questa formulazione di estratto derivato da cellule staminali prive di cellule sia sicura. Ipotizziamo inoltre che i pazienti che ricevono l'iniezione intraarticolare di questa formulazione mostreranno un miglioramento della loro soddisfazione generale, del punteggio della Numeric Pain rating Scale (NPRS), del Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) e del Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS Jr. ) per un periodo di 2 anni rispetto alla visita di riferimento. La nostra ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza tra le visite di base e quelle di follow-up per qualsiasi misura di esito.