LVGN7409（CD40 激动剂抗体）在局部晚期、转移性或复发性/难治性恶性肿瘤中的研究

纳入标准：

• 年龄≥ 18 岁的男性或女性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书 (ICF)。
• 东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 为 0 或 1。
• 根据研究者的判断，估计预期寿命至少为 90 天。

• 足够的骨髓功能，由以下所有定义：

  1. 血红蛋白 (Hb) ≥ 9.0 g/dL，并且
  2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x10 9/L，并且
  3. 血小板计数 (PLT) ≥ 75x10 9/L。

• 足够的肝功能，由以下所有定义：

  1. 总胆红素≤ 1.5 × ULN；或 ≤ 2.5 × ULN 对于因潜在的吉尔伯特综合征或家族性良性未结合高胆红素血症而导致血清胆红素升高的患者。
  2. 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 1.5 × ULN，丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 1.5 × ULN。
  3. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (aPTT) - ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗且水平在治疗范围内。
  4. 淀粉酶和脂肪酶≤1.5 × ULN
• 足够的肾功能定义为估计的血清肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式计算）。

• 有生育能力的女性必须同意从签署知情同意书到最后一次研究药物给药后的 120 天内避免异性性交或使用高效避孕方法。 如果女性在她（或她的伴侣）参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

  A。有生育能力的女性是指满足以下条件的任何女性，无论其性取向如何： 1. 未接受输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2. 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。

• 参加本研究的男性必须同意弃权、接受手术绝育或同意使用高效避孕方法，包括从签署知情同意书到最后一剂研究药物后 120 天的屏障避孕。
• 患者应从先前抗癌治疗的所有可逆临床显着 AE 恢复到基线或 NCI-CTCAE v.5.0 0-1 级，脱发（任何级别）、<2 级感觉或运动周围神经病变、淋巴细胞减少或甲状腺功能减退症除外在研究中首次给药前 14 天内更换（2 级）。 纳入被认为无临床意义的其他毒性（≤ 2 级）的患者应由发起人的医学负责人讨论和批准。
• 如果感染 HIV 的患者的 CD4 计数 > 350 个细胞/μL，或者如果他们在过去 12 个月内没有定义为 AIDS 的感染史，则符合条件。 试验参与者应接受至少 4 周的抗逆转录病毒治疗，并且 HIV 病毒载量 < 400 拷贝/mL。
• 既往抗肿瘤治疗或手术引起的所有急性不良反应均缓解至满意水平。

Ia 期的附加纳入标准：

• 经组织学/细胞学证实的局部晚期复发、不可切除或转移性实体瘤和淋巴瘤，对标准护理疗法难治或不耐受，或不存在标准疗法。

Ib 期的附加纳入标准：

• 1b 期的所有患者必须至少有一个可测量的病变，如 RECIST v1.1 定义的实体瘤。

注意：位于先前照射区域的肿瘤病变将被认为是可测量的，前提是已经过去了足够的时间来证明反应（如果有的话），然后是自辐射时间以来病变的基于成像的清晰进展。

• 1b 期所有接受 LVGN7409 作为单一疗法的晚期/转移性恶性肿瘤患者必须接受过一种先前批准的治疗，例如使用或不使用免疫检查点抑制剂的治疗，并且有记录的进展或复发或无法耐受。

排除标准：

• 先前接受抗 CD40 治疗，包括双特异性抗体。
• 在首次研究治疗剂量的 5 个半衰期内接受全身抗癌治疗，包括研究药物或设备。 对于半衰期大于 5 天的抗癌疗法，21 天或更长时间的清除是可以接受的
• 受试者在首次接受研究治疗之前的 14 天内接受过放射治疗。 [研究治疗首次给药后 28 天内对中枢神经系统 (CNS) 的既往放疗]。
• 允许事先接触免疫疗法，包括 PD-1 和 PD-L1 抑制剂，前提是参与者没有经历 ≥ 3 级药物相关毒性，或需要停用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的毒性。
• 已知不稳定的 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们在临床和放射学上稳定，没有复发/进展的证据，没有新的或扩大的脑转移或脑水肿的证据，并且在研究药物治疗前至少 7 天没有使用皮质类固醇。
• 在首次服用研究药物后 30 天内接种了活病毒疫苗。
• 对单克隆抗体治疗有 ≥ 3 级过敏反应，或已知或疑似对研究治疗的成分过敏。
• 通过 Fridericia 公式校正的基线 QT 间期 (QTcF) > 480 毫秒或已知患有先天性 QT 间期延长综合征。
• ≥ 3 级免疫相关 AE (irAE) 的病史。 例外情况：允许甲状腺功能减退症、1 型糖尿病（1 型糖尿病）和皮肤病 irAE（既往史蒂文约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症或其他严重皮炎形式的患者不符合资格）。 根据 ADA 的建议，1 型 DM 应控制在 HbA1c <8%。
• 出于任何原因接受基于免疫学的治疗，包括在研究药物首次给药后 7 天内或在研究参与期间的任何时间长期使用相当于 > 10 mg/天泼尼松的全身性类固醇。

注意：允许使用相当于 ≤ 10 mg/天泼尼松当量的吸入或局部类固醇或全身性皮质类固醇，短期使用剂量相当于 > 10 mg/天泼尼松的皮质类固醇（例如，造影剂前用药前） ).

• 在研究药物首次给药前 4 周内接受全身免疫刺激剂（例如 IL-2、IFNγ）治疗。
• 病史或目前患有活动性或慢性自身免疫性疾病，包括但不限于炎症性肠病、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、在过去 2 年中需要全身治疗的血管炎或肾小球肾炎，或者正在接受自身免疫性疾病或炎症性疾病的全身治疗的患者。

（例外：患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性、稳定激素替代治疗的甲状腺功能减退症、控制性哮喘、I 型糖尿病、格雷夫斯病、桥本氏病或获得医疗监测批准的患者）

• 有临床意义的心脏病，包括不稳定型心绞痛、第 1 周期第 1 天后 6 个月内的急性心肌梗塞、纽约心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或需要治疗的心律失常。

注意：如果患者正在服用抗心律失常药物并且在筛查心电图 (ECG) 上处于心率控制节律，则心律失常患者可以入组。

• 胸腔积液或心包积液不受控制或需要重复引流（干预后两周内复发），或复发性腹水需要引流≥每月一次。
• 研究治疗首次给药前 14 天内需要静脉内 (IV) 抗感染药物的活动性感染，或未愈合的伤口或溃疡。
• 间质性肺病或活动性非感染性肺炎的当前证据或病史需要治疗，例如口服或静脉注射糖皮质激素。
• 怀孕或哺乳期的女性患者（确认患者未怀孕必须通过筛查期间获得的阴性血清妊娠试验结果；有生育能力的妇女需要进行妊娠试验，但绝经后或手术绝育的妇女不需要），或期待在研究期间怀孕，从筛选访问（初次访问）开始到最后一次研究治疗剂量后 120 天。
• 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括但不限于活动性出血素质、器官移植或具有可检测病毒载量的活动性 COVID-19 感染。
• 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括但不限于活动性出血素质、器官移植或具有可检测病毒载量的活动性 COVID-19 感染。
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 检测结果呈阳性的受试者。
• 任何其他疾病或实验室参数的临床显着异常，包括严重的医学或精神疾病/病症，根据研究者的判断，这可能会危及患者的安全、研究的完整性、干扰患者参与研究，或妥协学习目标。
• 以前接受过同种异体组织/器官移植、干细胞或骨髓移植或实体器官移植。
• Car-T疗法的历史。
• 最近 6 个月内有出血性或缺血性中风史。
• 过去 2 年内的恶性肿瘤病史，除了与当前正在治疗的癌症无关的局部癌症外，被认为已经治愈，并且在研究者看来，复发的风险很低，包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌症、浅表性膀胱癌或前列腺、子宫颈或乳房原位癌。”