Undersøgelse af LVGN7409 (CD40 Agonist Antistof) i lokalt avanceret, metastatisk eller tilbagevendende/refraktær malignitet

Inklusionskriterier:

• Hanner eller kvinder i alderen ≥ 18 år.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (ICF).
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1.
• Estimeret forventet levetid efter efterforskerens vurdering på mindst 90 dage.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, som defineret af alle følgende:

  1. hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL, og
  2. absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5x10 9/L, og
  3. trombocyttal (PLT) ≥ 75x10 9/L.

• Tilstrækkelig leverfunktion, som defineret af alle følgende:

  1. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; eller ≤ 2,5 × ULN for patienter, som har stigninger i serumbilirubin på grund af underliggende Gilberts syndrom eller familiær benign ukonjugeret hyperbilirubinæmi.
  2. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN og alanintransaminase (ALT) ≤ 1,5 × ULN.
  3. International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) - ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling og niveauerne er inden for det terapeutiske område.
  4. Amylase og lipase ≤1,5 ​​× ULN
• Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved en estimeret serumkreatininclearance på ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel).

• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge højeffektive præventionsmetoder fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og frem til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun (eller hendes partner) deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  en. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde, uanset seksuel orientering, som opfylder følgende kriterier: 1. ikke har gennemgået tubal ligering, en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2. ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

• Mænd, der er tilmeldt denne undersøgelse, skal acceptere at afholde sig, blive kirurgisk steriliseret eller acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder, herunder barriereprævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke og til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter bør komme sig fra alle reversible klinisk signifikante AE'er fra tidligere anticancerterapier til baseline eller NCI-CTCAE v. 5.0 Grad 0-1, undtagen alopeci (en hvilken som helst grad), Grad < 2 sensorisk eller motorisk perifer neuropati, lymfopeni eller hypothyroidisme på hormon erstatning (grad 2) inden for 14 dage før den første dosis i undersøgelsen. Inkludering af patienter med andre toksiciteter, der ikke anses for klinisk signifikante (grad ≤ 2), bør diskuteres og godkendes af den medicinske sponsorchef.
• Patienter inficeret med HIV-virus vil være berettigede, hvis deres CD4-tal er > 350 celler/μL, eller hvis de ikke har haft nogen historie med AIDS-definerende infektioner inden for de seneste 12 måneder. Forsøgsdeltagere bør være i antiretroviral behandling i mindst 4 uger og have en HIV-virusbelastning < 400 kopier/ml.
• Alle akutte bivirkninger forårsaget af tidligere antitumorbehandling eller kirurgi blev lindret til et tilfredsstillende niveau.

Yderligere inklusionskriterier for fase Ia:

• Histologisk/cytologisk bekræftede, lokalt fremskredne recidiverende, inoperable eller metastatiske solide tumorer og lymfomer, der er refraktære eller intolerante over for standardbehandlingsterapi, eller for hvilke der ikke findes nogen standardbehandling.

Yderligere inklusionskriterier for fase Ib:

• Alle patienter i fase 1b skal have mindst én målbar læsion som defineret af RECIST v1.1 for solide tumorer.

Bemærk: Tumorlæsioner, der er beliggende i et tidligere bestrålet område, vil blive betragtet som målbare, forudsat at der er gået tilstrækkelig tid til at påvise en respons (hvis nogen) efterfulgt af tydelig billeddannelsesbaseret progression af læsionerne siden strålingstidspunktet.

• Alle patienter i fase 1b med fremskreden/metastatisk malignitet, der modtager LVGN7409 som monoterapi, skal have modtaget én tidligere godkendt behandlingslinje, såsom behandling med eller uden immun checkpoint-hæmmer og med dokumenteret progression eller tilbagefald eller uacceptable.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående terapi med anti-CD40-terapi inklusive bispecifikt antistof.
• Modtagelse af systemisk anticancerterapi inklusive forsøgsmidler eller udstyr inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. For kræftbehandlinger med en halveringstid på mere end 5 dage er en udvaskning på 21 dage eller længere acceptabel
• Individet fik strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. [Tidligere strålebehandling til centralnervesystemet (CNS) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandling].
• Forudgående eksponering for immunterapi er tilladt, inklusive PD-1- og PD-L1-hæmmere, forudsat at deltageren ikke oplevede grad ≥ 3 lægemiddelrelateret toksicitet eller en toksicitet, der kræver seponering af PD-1- eller PD-L1-hæmmeren.
• Kendt ustabil CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk og radiografisk stabile, uden tegn på recidiv/progression, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller encefalødem og ikke bruger kortikosteroider i mindst 7 dage før undersøgelsesmedicin.
• Modtog en levende virusvaccine inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Grad ≥ 3 allergisk reaktion på behandling med et monoklonalt antistof eller har en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingen(erne).
• Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) > 480 millisekunder eller kendt for at have medfødt forlænget QT-syndrom.
• Anamnese med grad ≥ 3 immun-relaterede AE'er (irAE'er). Undtagelser: hypothyroidisme, type 1-diabetes mellitus (Type 1 DM) og dermatologiske irAE'er (patienter med tidligere Steven Johnson-syndrom, toksisk epidermal nekrolyse eller andre alvorlige former for dermatitis er udelukket) er tilladt. Type 1 DM bør kontrolleres med HbA1c <8% i henhold til ADA-anbefaling.
• Modtagelse af en immunologisk baseret behandling uanset årsag, herunder kronisk brug af systemiske steroider svarende til > 10 mg/dag af prednison inden for 7 dage efter den første dosis af forsøgslægemidlet eller på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsesdeltagelsen.

Bemærk: Brug af inhalerede eller topiske steroider eller systemiske kortikosteroider svarende til ≤ 10 mg/dag prednisonækvivalent er tilladt, ligesom kortvarig brug af kortikosteroider i doser svarende til > 10 mg/dag prednison (f.eks. præmedicinering før kontrastbehandling) ).

• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (f.eks. IL-2, IFNγ) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Anamnese eller nuværende aktiv eller kronisk autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-syndrom, Barré syndrom, vaskulitis eller glomerulonefritis, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, eller som modtager systemisk behandling for en autoimmun eller inflammatorisk sygdom.

(Undtagelse: Patienter med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen, hypothyroidisme på stabil hormonudskiftning, kontrolleret astma, Type I diabetes, Graves' sygdom, Hashimotos sygdom eller med Medical Monitor-godkendelse)

• Klinisk signifikant hjertelidelse, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter cyklus 1 dag 1, New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris eller arytmi, der kræver behandling.

Bemærk: En patient med arytmi kan tilmeldes, hvis patienten er på antiarytmisk medicin og er i en hastighedsstyret rytme på screening-elektrokardiogrammet (EKG).

• Pleural effusion eller perikardiel effusion med ukontrolleret eller gentagen dræning (tilbagevendende inden for to uger efter intervention) eller tilbagevendende ascites, der kræver dræning ≥ én gang om måneden.
• Aktiv infektion, der kræver intravenøse (IV) anti-infektionsmidler inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling, eller ikke-helende sår eller ulcus.
• Aktuelle beviser eller historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver behandling, såsom orale eller intravenøse glukokortikoider.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer (bekræftelse af, at patienten ikke er gravid, skal ske ved et negativt serumgraviditetstestresultat opnået under screening; graviditetstest er påkrævet af kvinder i den fødedygtige alder, men ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder), eller som forventer at undfange børn inden for undersøgelsens varighed, begyndende ved screeningsbesøget (indledende besøg) til og med 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv blødningsdiatese, organtransplantation eller aktiv COVID-19-infektion med en påviselig viral belastning.
• Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, aktiv blødningsdiatese, organtransplantation eller aktiv COVID-19-infektion med en påviselig viral belastning.
• Forsøgspersoner med kendte positive testresultater for human immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Enhver anden sygdom eller klinisk signifikant abnormitet i laboratorieparametre, herunder alvorlige medicinske eller psykiatriske sygdomme/tilstande, som efter investigatorens vurdering kan kompromittere patientens sikkerhed, undersøgelsens integritet, forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen, eller kompromittere studiemålene.
• Tidligere modtaget en allogen vævs-/organtransplantation, stamcelle- eller knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation.
• Historien om Car-T terapi.
• Anamnese med hæmoragisk eller iskæmisk slagtilfælde inden for de sidste 6 måneder.
• Anamnese med malignitet inden for de foregående 2 år med undtagelse af lokaliserede kræftformer, der ikke er relateret til den aktuelle kræftsygdom, der behandles, anses for at være helbredt og udgør efter investigators mening en lav risiko for tilbagefald, herunder basal- eller pladecellehud kræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst."