Badanie LVGN7409 (przeciwciała będącego agonistą CD40) w miejscowo zaawansowanym, przerzutowym lub nawrotowym/opornym na leczenie raku złośliwym

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (ICF).
• Stan sprawności grupy Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 lub 1.
• Szacunkowa oczekiwana długość życia, w ocenie Badacza, co najmniej 90 dni.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, zdefiniowana przez wszystkie poniższe kryteria:

  1. hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl oraz
  2. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10 9/l oraz
  3. liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75x109/l.

• Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana przez wszystkie poniższe kryteria:

  1. bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN; lub ≤ 2,5 × GGN u pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy z powodu zespołu Gilberta lub rodzinnej łagodnej niezwiązanej hiperbilirubinemii.
  2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 1,5 × GGN i transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 1,5 × GGN.
  3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) – ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a poziomy mieszczą się w zakresie terapeutycznym.
  4. Amylaza i lipaza ≤1,5 ​​× GGN
• Odpowiednia czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny w surowicy ≥ 50 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta).

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, kiedy ona (lub jej partner) bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

  A. Kobieta zdolna do zajścia w ciążę to każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej, która spełnia następujące kryteria: 1. nie została poddana podwiązaniu jajowodów, histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 2. nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).

• Mężczyźni włączeni do tego badania muszą wyrazić zgodę na abstynencję, poddanie się chirurgicznej sterylizacji lub zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, w tym antykoncepcji mechanicznej, od momentu podpisania świadomej zgody i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjenci powinni powrócić do stanu wyjściowego po wszystkich odwracalnych, istotnych klinicznie zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi lub do stopnia 0-1 wg NCI-CTCAE v. 5.0, z wyjątkiem łysienia (dowolnego stopnia), czuciowej lub ruchowej neuropatii obwodowej stopnia < 2, limfopenii lub niedoczynności tarczycy podczas leczenia hormonalnego wymiana (stopień 2), w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki w badaniu. Włączenie pacjentów z innymi objawami toksyczności uznanymi za nieistotne klinicznie (stopień ≤ 2) powinno zostać omówione i zatwierdzone przez kierownika medycznego sponsora.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV będą kwalifikować się, jeśli ich liczba CD4 wynosi > 350 komórek/μl lub jeśli w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie mieli historii zakażeń definiujących AIDS. Uczestnicy badania powinni być na terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie i mieć miano wirusa HIV < 400 kopii/ml.
• Wszystkie ostre działania niepożądane spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym lub zabiegiem chirurgicznym zostały złagodzone do zadowalającego poziomu.

Dodatkowe kryteria włączenia do fazy Ia:

• Potwierdzone histologicznie/cytologicznie, miejscowo zaawansowane nawroty, nieoperacyjne lub przerzutowe guzy lite i chłoniaki, które są oporne lub nie tolerują standardowego leczenia lub dla których nie istnieje standardowe leczenie.

Dodatkowe kryteria włączenia do fazy Ib:

• Wszyscy pacjenci w fazie 1b muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zdefiniowaną w RECIST v1.1 dla guzów litych.

Uwaga: zmiany nowotworowe, które znajdują się w obszarze uprzednio napromieniowanym, zostaną uznane za mierzalne, pod warunkiem, że upłynęło wystarczająco dużo czasu, aby wykazać odpowiedź (jeśli wystąpiła), po której nastąpiła wyraźna progresja zmian od czasu napromieniowania, oparta na badaniach obrazowych.

• Wszyscy pacjenci w fazie 1b z zaawansowanym/przerzutowym nowotworem złośliwym, otrzymujący LVGN7409 w monoterapii, musieli otrzymać wcześniej jedną linię zatwierdzonej terapii, takiej jak leczenie z inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego lub bez, z udokumentowaną progresją lub nawrotem lub nie do zniesienia.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia z użyciem terapii anty-CD40, w tym przeciwciała bispecyficznego.
• Otrzymanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej obejmującej badane środki lub urządzenia w ciągu 5 okresów półtrwania od pierwszej dawki badanego leku. W przypadku terapii przeciwnowotworowych z okresem półtrwania dłuższym niż 5 dni, dopuszczalne jest wymywanie trwające 21 dni lub dłużej
• Osobnik przeszedł radioterapię w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku. [Wcześniejsza radioterapia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 28 dni od pierwszej dawki badanego leku].
• Dozwolona jest wcześniejsza ekspozycja na leki immunoterapeutyczne, w tym inhibitory PD-1 i PD-L1, pod warunkiem, że uczestnik nie doświadczył toksyczności związanej z lekiem stopnia ≥ 3 lub toksyczności wymagającej odstawienia inhibitora PD-1 lub PD-L1.
• Znane niestabilne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni klinicznie i radiologicznie, bez oznak nawrotu/progresji, nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu lub obrzęku mózgu i nie stosują kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed podaniem badanego leku.
• Otrzymał szczepionkę z żywym wirusem w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku.
• Reakcja alergiczna stopnia ≥ 3 na leczenie przeciwciałem monoklonalnym lub znana lub podejrzewana nadwrażliwość na składniki badanych leków.
• Wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 480 milisekund lub znany wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT.
• Historia zdarzeń niepożądanych stopnia ≥ 3. o podłożu immunologicznym (irAE). Wyjątki: niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 (DM typu 1) i dermatologiczne irAE (pacjenci z przebytym zespołem Stevensa-Johnsona, martwicą toksyczno-rozpływną naskórka lub innymi ciężkimi postaciami zapalenia skóry nie kwalifikują się). Cukrzycę typu 1 należy kontrolować, utrzymując HbA1c <8% zgodnie z zaleceniami ADA.
• Otrzymywanie leczenia o podłożu immunologicznym z jakiegokolwiek powodu, w tym przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych steroidów równoważnych > 10 mg/dobę prednizonu w ciągu 7 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanego leku lub w dowolnym momencie podczas udziału w badaniu.

Uwaga: dozwolone jest stosowanie wziewnych lub miejscowych steroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawce równoważnej ≤ 10 mg/dobę prednizonu, podobnie jak krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w dawkach równoważnych > 10 mg/dobę prednizonu (np. premedykacja przed kontrastem) ).

• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (np. IL-2, IFNγ) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Historia lub obecna czynna lub przewlekła choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych, które wymagało leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat lub którzy otrzymują leczenie ogólnoustrojowe z powodu choroby autoimmunologicznej lub zapalnej.

(Wyjątek: Pacjenci z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą, niedoczynnością tarczycy w trakcie stabilnej terapii hormonalnej, astmą kontrolowaną, cukrzycą typu I, chorobą Gravesa-Basedowa, chorobą Hashimoto lub za zgodą Monitora medycznego)

• Klinicznie istotny stan serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od pierwszego dnia cyklu 1, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niestabilna dusznica bolesna lub arytmia wymagająca leczenia.

Uwaga: Pacjent z arytmią może zostać włączony do badania, jeśli przyjmuje leki przeciwarytmiczne, a jego rytm kontrolowany na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG).

• Wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy z niekontrolowanym lub wymagającym ponownego drenażu (nawrót w ciągu dwóch tygodni po interwencji) lub nawracające wodobrzusze wymagające drenażu ≥ raz w miesiącu.
• Czynna infekcja wymagająca dożylnego podania leków przeciwinfekcyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub niegojąca się rana lub owrzodzenie.
• Aktualne dowody lub historia śródmiąższowej choroby płuc lub aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia, takiego jak doustne lub dożylne glikokortykosteroidy.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (potwierdzeniem braku ciąży musi być ujemny wynik testu ciążowego z surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego; test ciążowy jest wymagany u kobiet w wieku rozrodczym, ale nie jest wymagany w przypadku kobiet po menopauzie lub kobiet wysterylizowanych chirurgicznie) lub oczekujących począć dzieci w czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej (wizyty wstępnej) do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym między innymi aktywna skaza krwotoczna, przeszczep narządu lub aktywna infekcja COVID-19 z wykrywalną miano wirusa.
• Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, w tym między innymi aktywna skaza krwotoczna, przeszczep narządu lub aktywna infekcja COVID-19 z wykrywalną miano wirusa.
• Pacjenci ze znanymi pozytywnymi wynikami testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Jakakolwiek inna choroba lub klinicznie istotna nieprawidłowość w parametrach laboratoryjnych, w tym poważne choroby/stany medyczne lub psychiczne, które w ocenie badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, integralności badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu lub zagrozić celom nauki.
• Wcześniej otrzymał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu, przeszczep komórek macierzystych lub szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego.
• Historia terapii Car-T.
• Historia udaru krwotocznego lub niedokrwiennego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem zlokalizowanych raków, które nie są związane z aktualnie leczonym nowotworem, są uważane za wyleczone i w opinii Badacza stwarzają niskie ryzyko nawrotu, w tym raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry raka, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi”.